Le possibilità di Terapia Genica sono discusse da decenni, così come le problematiche di efficacia e sicurezza di una terapia che si pone l’obiettivo di modificare, in modo prolungato se non permanente, il corredo genico presente nel nucleo cellulare di specifici organi o tessuti, senza tuttavia introdurre modificazioni genetiche della linea germinale. La Terapia Genica sta conoscendo momenti di gloria dopo aver sperimentato una stasi prolungata e qualche problema acuto. Tra gli avanzamenti di ricerca a maggiore impatto sulla Terapia Genica nell’uomo vanno senz’altro segnalati l’efficiente identificazione di geni, favorita dal progetto Genoma Umano, e di mutazioni che causano malattia, resa possibile da un impressionante miglioramento tecnologico. Mentre la maggior parte della sperimentazioni di Terapia Genica giunte alla clinica sono dirette a patologie acquisite ed in particolare ai tumori, le patologie ereditarie della coagulazione hanno ricevuto notevole attenzione, per l’ottima definizione delle loro basi molecolari e per l’indubbio ruolo di patologia modello dell’emofilia, in particolare dell’emofilia B. Contribuiscono a sostenere l’importanza della terapia genica nelle emofilie la gravità dei sintomi acuti emorragici e le loro conseguenze croniche invalidanti nei pazienti con bassissimi livelli dei vari fattori (VIII, IX, VII, X…) colpiti da mutazione. Inoltre, l’emivita relativamente breve o brevissima dei fattori della coagulazione comporta un’alta frequenza di infusioni nella terapia sostitutiva che, impiegando proteine purificate, risulta essere particolarmente costosa, anche in relazione alla necessità di perdurare per tutta la vita del paziente. La continua infusione della proteina per combattere un fenotipo emorragico può portare in alcune occasioni ad un effetto altrettanto indesiderato, cioè l’induzione di un fenotipo trombotico dato dalla parziale e temporanea elevata concentrazione della proteina infusa. E’ apparso infine evidente come un ripristino anche limitato – pochi punti percentuali - del livello del fattore difettivo nel plasma potesse costituire un progresso ben misurabile e con chiaro significato clinico con notevole beneficio per il paziente. Complessivamente, questi argomenti hanno reso le patologie ereditarie delle coagulazione oggetto di un straordinario numero di tentativi “preclinici” di Terapia Genica, che hanno favorito in modo sostanziale i recenti successi clinici. Il presente capitolo intende fornire, pur con una breve descrizione del complesso processo della ricerca, soprattutto una visione riassuntiva dello stato dell’arte relativo alla terapia genica delle patologie della coagulazione condotta nell’uomo, e delle maggiori problematiche in questo settore di avanguardia. Numerose e di notevole livello e specificità sono le “reviews” che hanno descritto il progressivo avanzamento dello stato dell’arte, sia pre-clinico che clinico, nel settore.
Balestra Dario;Francesco Bernardi;
2018
Abstract
Le possibilità di Terapia Genica sono discusse da decenni, così come le problematiche di efficacia e sicurezza di una terapia che si pone l’obiettivo di modificare, in modo prolungato se non permanente, il corredo genico presente nel nucleo cellulare di specifici organi o tessuti, senza tuttavia introdurre modificazioni genetiche della linea germinale. La Terapia Genica sta conoscendo momenti di gloria dopo aver sperimentato una stasi prolungata e qualche problema acuto. Tra gli avanzamenti di ricerca a maggiore impatto sulla Terapia Genica nell’uomo vanno senz’altro segnalati l’efficiente identificazione di geni, favorita dal progetto Genoma Umano, e di mutazioni che causano malattia, resa possibile da un impressionante miglioramento tecnologico. Mentre la maggior parte della sperimentazioni di Terapia Genica giunte alla clinica sono dirette a patologie acquisite ed in particolare ai tumori, le patologie ereditarie della coagulazione hanno ricevuto notevole attenzione, per l’ottima definizione delle loro basi molecolari e per l’indubbio ruolo di patologia modello dell’emofilia, in particolare dell’emofilia B. Contribuiscono a sostenere l’importanza della terapia genica nelle emofilie la gravità dei sintomi acuti emorragici e le loro conseguenze croniche invalidanti nei pazienti con bassissimi livelli dei vari fattori (VIII, IX, VII, X…) colpiti da mutazione. Inoltre, l’emivita relativamente breve o brevissima dei fattori della coagulazione comporta un’alta frequenza di infusioni nella terapia sostitutiva che, impiegando proteine purificate, risulta essere particolarmente costosa, anche in relazione alla necessità di perdurare per tutta la vita del paziente. La continua infusione della proteina per combattere un fenotipo emorragico può portare in alcune occasioni ad un effetto altrettanto indesiderato, cioè l’induzione di un fenotipo trombotico dato dalla parziale e temporanea elevata concentrazione della proteina infusa. E’ apparso infine evidente come un ripristino anche limitato – pochi punti percentuali - del livello del fattore difettivo nel plasma potesse costituire un progresso ben misurabile e con chiaro significato clinico con notevole beneficio per il paziente. Complessivamente, questi argomenti hanno reso le patologie ereditarie delle coagulazione oggetto di un straordinario numero di tentativi “preclinici” di Terapia Genica, che hanno favorito in modo sostanziale i recenti successi clinici. Il presente capitolo intende fornire, pur con una breve descrizione del complesso processo della ricerca, soprattutto una visione riassuntiva dello stato dell’arte relativo alla terapia genica delle patologie della coagulazione condotta nell’uomo, e delle maggiori problematiche in questo settore di avanguardia. Numerose e di notevole livello e specificità sono le “reviews” che hanno descritto il progressivo avanzamento dello stato dell’arte, sia pre-clinico che clinico, nel settore.I documenti in SFERA sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
