La schisi del palato secondario è una frequente malformazione congenita. Si manifesta nel contesto di sindromi o, più comunemente, come malformazione isolata (CPO), ad eziologia multifattoriale. Mentre è ben dimostrato che il fumo di tabacco, l’uso di farmaci e la carenza di folati durante il primo trimestre di gravidanza sono fattori di rischio per la CPO, ben poco si conosce sui fattori di suscettibilità genetica ed i meccanismi molecolari coinvolti nella mancata fusione del palato secondario. Utilizzando il modello basato su triadi genitori-figlio affetto, abbiamo esplorato se varianti comuni in geni codificanti enzimi del metabolismo dei folati sono associate allo sviluppo di CPO. Abbiamo analizzato 64 triadi complete di provenienza Italiana. Tutti gli individui inseriti nello studio sono stati genotipizzati per le varianti c.677C>T e c.1298A>C del gene MTHFR (metilene tetraidrofolato reduttasi), c.2756A>G del gene MTR (metionina sintetasi) e c.66A>G del gene MTRR (metionina sintetatsi reduttasi). L’associazione è stata valutata applicando il transmission disequilibrium test (TDT) ed i rischi relativi ai genotipi degli affetti e delle madri sono stati calcolati applicando il modello di regressione log-lineare di Poisson. Mentre alcuna associazione è risultata evidente per le varianti nei geni MTHFR e MTR, un eccesso altamente significativo (p=0.0075) di trasmissione dell’allele c.66G da parte di ambedue i genitori è stato riscontrato per la variante nel gene MTRR. I valori di rischio relativo per CPO nei figli con una o due copie dell’allele c.66G sono stati stimati rispettivamente di 3.01 (95% C.I. 1.52-5.95) e 3.54 (95% C.I. 1.26-9.94). I risultati ottenuti per la prima volta indicano che la variante c.66A>G di MTRR, che si associa ad alterati livelli di omocisteinemia, è un fattore di rischio per CPO, e suggeriscono che alterazioni della rimetilazione dell’omocisteina possano costituire un importante elemento causale per la mancata chiusura del palato secondario.
Associazione tra il polimorfismo c.66A>G del gene MTRR e la palatoschisi non-sindromica.
RUBINI, Michele;CAVALLARO, Alessandra;CALZOLARI, Elisa
2005
Abstract
La schisi del palato secondario è una frequente malformazione congenita. Si manifesta nel contesto di sindromi o, più comunemente, come malformazione isolata (CPO), ad eziologia multifattoriale. Mentre è ben dimostrato che il fumo di tabacco, l’uso di farmaci e la carenza di folati durante il primo trimestre di gravidanza sono fattori di rischio per la CPO, ben poco si conosce sui fattori di suscettibilità genetica ed i meccanismi molecolari coinvolti nella mancata fusione del palato secondario. Utilizzando il modello basato su triadi genitori-figlio affetto, abbiamo esplorato se varianti comuni in geni codificanti enzimi del metabolismo dei folati sono associate allo sviluppo di CPO. Abbiamo analizzato 64 triadi complete di provenienza Italiana. Tutti gli individui inseriti nello studio sono stati genotipizzati per le varianti c.677C>T e c.1298A>C del gene MTHFR (metilene tetraidrofolato reduttasi), c.2756A>G del gene MTR (metionina sintetasi) e c.66A>G del gene MTRR (metionina sintetatsi reduttasi). L’associazione è stata valutata applicando il transmission disequilibrium test (TDT) ed i rischi relativi ai genotipi degli affetti e delle madri sono stati calcolati applicando il modello di regressione log-lineare di Poisson. Mentre alcuna associazione è risultata evidente per le varianti nei geni MTHFR e MTR, un eccesso altamente significativo (p=0.0075) di trasmissione dell’allele c.66G da parte di ambedue i genitori è stato riscontrato per la variante nel gene MTRR. I valori di rischio relativo per CPO nei figli con una o due copie dell’allele c.66G sono stati stimati rispettivamente di 3.01 (95% C.I. 1.52-5.95) e 3.54 (95% C.I. 1.26-9.94). I risultati ottenuti per la prima volta indicano che la variante c.66A>G di MTRR, che si associa ad alterati livelli di omocisteinemia, è un fattore di rischio per CPO, e suggeriscono che alterazioni della rimetilazione dell’omocisteina possano costituire un importante elemento causale per la mancata chiusura del palato secondario.I documenti in SFERA sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
