EFFECTS OF ADIPOSE-DERIVED STEM CELLS TREATMENT IN RECALCITRANT CHRONIC LEG ULCERS: A PHASE II RANDOMIZED CONTROL TRIAL

Background: Adipose tissue has been described as a source of different types of stem cells (ADSCs). Preclinical studies on ADSCs gave rise to an exponential increase in data, and observational reports seem to indicate ADSCs as a safe and promising tool to treat non healing venous leg ulcers (VLUs). However, a standardised protocol for cell treatment as well as randomized clinical studies are currently lacking. Methods: From an initial cohort of 38 patients, 8 patients (5 men, 3 women) affected by non healing VLU were randomized respectively to gold standard treatment (control arm) and to gold standard treatment plus ADSCs (experimental arm). Synchronously, we investigated the functional and the immunophenotypical features of the harvested stem cells. The primary outcome measures were healing time and the safety of the cell treatment. Secondary outcomes were: pain evaluated by NRS; complete wound healing at 24 weeks; the Margolis Index (MI = the percentage change in area of an ulcer over the first 4 weeks of treatment). Finally, the lab parameters of ADSCs expansion and cytometric analysis were correlated with the clinical outcomes. Results: No relevant adverse events followed the cell treatment. The healing time was significantly faster when applying ADSCs, 17.5± 7.0 weeks in the experimental arm vs 24.5 ± 4.9 weeks recorded in the control group (p<0.036). NRS dropped after the first week to 2.7 ± 2.0 in the experimental arm vs 6.6 ± 3.0, in the control group (p < 0.01). MI and the rate of healing at 24 weeks was not significantly different between arms. Very interestingly, we found a strong reverse correlation between the % of CD34+/CD45- compared with healing time (r= -0.894, p<0.041) and NRS (r=-0.934, p<0.020). Conclusions: ADSCs are safe, and may accelerate healing time in VLU as well as reduce wound pain. % of CD34+/CD45- is a lab parameter predictive of successful ADSCs treatment.

Background: Il tessuto adiposo è stato descritto come fonte di diversi tipi di cellule staminali (ADSCs). Gli studi preclinici sulle ADSCs hanno portato ad un aumento esponenziale di dati e gli studi osservazionali sembrano indicare le ADSCs come uno strumento sicuro e promettente per trattare le ulcere venose croniche recalcitranti, localizzate agli arti inferiori (VLU) che non rispondono al gold standard terapeutico. Attualmente mancano, tuttavia, dei protocolli standardizzati per il trattamento delle cellule staminali e studi clinici randomizzati correlati. Metodi: Da una coorte iniziale di 38 pazienti, 8 pazienti (5 uomini, 3 donne) affetti da VLU recalcitranti sono stati randomizzati rispettivamente al gold standard terapeutico (braccio di controllo) e al trattamento gold standard associato all’utilizzo delle ADSCs (braccio sperimentale). In modo sincrono abbiamo studiato le caratteristiche funzionali e immunofenotipiche delle cellule staminali raccolte. Abbiamo individuato le misure di outcome primario nel tempo di guarigione e nella sicurezza del trattamento con le cellule staminali. Gli outcomes secondari presi in considerazione sono stati: il dolore valutato secondo la scala NRS; la completa guarigione dell’ulcera a 24 settimane; l'indice di Margolis (MI = variazione percentuale dell’area dell’ulcera durante le prime 4 settimane di trattamento). Infine, i parametri di laboratorio relativi all'espansione delle ADSCs e all’analisi citometrica sono stati correlati con i risultati clinici. Risultati: Non è stato rilevato alcun evento avverso degno di nota in seguito al trattamento con le ADSCs. Il tempo di guarigione è stato significativamente più veloce applicando le ADSCs, 17,5 ± 7,0 settimane nel braccio sperimentale vs 24,5 ± 4,9 settimane nel gruppo di controllo (p <0,036). L’NRS si è ridotto dopo la prima settimana a 2.7 ± 2.0 nel braccio sperimentale vs 6.6 ± 3.0 nel gruppo di controllo (p <0.01). Il MI e il tasso di guarigione alla 24a settimana non sono apparsi significativamente diversi tra i due bracci. Molto interessante, invece, e meritevole di segnalazione, la forte correlazione inversa tra la % di CD34 + / CD45- rispettivamente con il tempo di guarigione (r = -0.894, p <0.041) e NRS (r = -0.934, p <0.020). Conclusioni: il trattamento con le ADSCs è sicuro e può accelerare il tempo di guarigione nelle VLU così come può ridurre il dolore associato alle ulcere. La % di CD34 + / CD45-, pertanto, rappresenta un parametro di laboratorio predittivo di successo del trattamento con le ADSCs.