La malattia di Gaucher è la più comune sindrome da accumulo lisosomiale, ed è associata a mutazioni a carico del gene GBA1, codificante per l’enzima glucocerebrosidasi acida. Pazienti con la stessa mutazione possono però mostrare fenotipi molto diversi e, mentre alcuni sono trattabili con terapia enzimatica, altri manifestano l’insorgenza precoce di tumori o la compromissione del sistema nervoso, spesso associata a Parkinson. Si rende quindi necessario indagare potenziali modificatori del fenotipo mutante del gene GBA1, per individuare nuovi meccanismi che contribuiscono al fenotipo complesso della malattia. La nostra indagine si è focalizzata sull’Hippo pathway, una via di segnalazione che ricopre un ruolo centrale nella modulazione dei segnali di crescita da Drosophila all’uomo. Utilizzando il moscerino della frutta come modello animale, dopo aver confermato che il silenziamento dell’ortologo di GBA1 induce neurodegenerazione nell’adulto, abbiamo valutato i livelli di trascritto e proteina di alcuni dei target di Hippo in contesto mutante per GBA1. La Ciclina E e la molecola antiapoptotica dIAP1 risultano ampiamente sottoregolate rispetto ai controlli, sia in tessuti periferici larvali sia nel SNC degli adulti. Di converso, la protocaderina Fat, un componente a monte dell’Hippo pathway, risulta largamente sovraespressa. Dato il suo ruolo nella repressione dei glipicani, fondamentali per lo sviluppo della glia e delle sinapsi, i nostri risultati aprono uno scenario in cui il difetto di crescita legato alla mutazione di GBA1 potrebbe essere cooperativamente modulato da fattori autonomi, quale il deficit del ciclo cellulare, e non autonomi, quale la carenza di fattori trofici, che potrebbe innescare un processo di morte infiammatoria. Seguirà una caratterizzazione in contesto mutante per GBA1 delle molecole sinora identificate, tramite analisi molecolari in situ e studi di interazione genetica, per valutarne il contributo al fenotipo patologico e quindi il potenziale come target terapeutici per le forme più gravi di questa sindrome, a ora incurabili.
LA MALATTIA DI GAUCHER: UNA SINDROME DA IPERATTIVAZIONE DELL’HIPPO PATHWAY?
A. Astolfi;
2018
Abstract
La malattia di Gaucher è la più comune sindrome da accumulo lisosomiale, ed è associata a mutazioni a carico del gene GBA1, codificante per l’enzima glucocerebrosidasi acida. Pazienti con la stessa mutazione possono però mostrare fenotipi molto diversi e, mentre alcuni sono trattabili con terapia enzimatica, altri manifestano l’insorgenza precoce di tumori o la compromissione del sistema nervoso, spesso associata a Parkinson. Si rende quindi necessario indagare potenziali modificatori del fenotipo mutante del gene GBA1, per individuare nuovi meccanismi che contribuiscono al fenotipo complesso della malattia. La nostra indagine si è focalizzata sull’Hippo pathway, una via di segnalazione che ricopre un ruolo centrale nella modulazione dei segnali di crescita da Drosophila all’uomo. Utilizzando il moscerino della frutta come modello animale, dopo aver confermato che il silenziamento dell’ortologo di GBA1 induce neurodegenerazione nell’adulto, abbiamo valutato i livelli di trascritto e proteina di alcuni dei target di Hippo in contesto mutante per GBA1. La Ciclina E e la molecola antiapoptotica dIAP1 risultano ampiamente sottoregolate rispetto ai controlli, sia in tessuti periferici larvali sia nel SNC degli adulti. Di converso, la protocaderina Fat, un componente a monte dell’Hippo pathway, risulta largamente sovraespressa. Dato il suo ruolo nella repressione dei glipicani, fondamentali per lo sviluppo della glia e delle sinapsi, i nostri risultati aprono uno scenario in cui il difetto di crescita legato alla mutazione di GBA1 potrebbe essere cooperativamente modulato da fattori autonomi, quale il deficit del ciclo cellulare, e non autonomi, quale la carenza di fattori trofici, che potrebbe innescare un processo di morte infiammatoria. Seguirà una caratterizzazione in contesto mutante per GBA1 delle molecole sinora identificate, tramite analisi molecolari in situ e studi di interazione genetica, per valutarne il contributo al fenotipo patologico e quindi il potenziale come target terapeutici per le forme più gravi di questa sindrome, a ora incurabili.I documenti in SFERA sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
