Genetica dei folati nelle schisi orofacciali

Le forme non-sindromiche di schisi orofacciali (SOF) sono considerate malformazioni congenite ad eziologia multifattoriale, determinate dalla complessa interazione tra fattori di rischio genetici e fattori di rischio ambientali. Numerose evidenze sperimentali concorrono a sostenere l’ipotesi del coinvolgimento di alterazioni nel bilancio metabolico dei folati tra le cause delle SOF. L’acido folico (AF), somministrato in epoca periconcezionale per prevenire i difetti di chiusura del tubo neurale, svolge un ruolo protettivo anche nei confronti delle labiopalatoschisi (LPS) non-sindromiche, associandosi ad una riduzione di circa un terzo del rischio di occorrenza. L’effetto preventivo nei confronti delle palatoschisi (PS) non-sindromiche è meno chiaro. L’azione protettiva dell’AF è dimostrata anche dalla discreta, ma significativa, riduzione di incidenza delle SOF osservate negli USA a seguito della fortificazione con AF dei cereali avviata dal 1998. Di converso, l’uso di farmaci antagonisti dei folati (quali Trimethroprim, Pyrimethamine) in gravidanza è associato ad un significativo incremento del rischio di SOF, e l’aumentato rischio è prevenibile dalla contemporanea somministrazione di AF. Il ruolo protettivo dell’AF è inoltre ben dimostrato in modelli animali, dove la sua somministrazione previene le LPS in ceppi murini con spontanea tendenza a sviluppare schisi labiale o sottoposti a trattamenti con specifici teratogeni. A livello cellulare l’AF viene ridotto a tetraidrofolato (THF) e convertito in folati, cofattori essenziali per la sintesi di purine e pirimidine e per la rimetilazione dell’omocisteina. Moderata iperomocisteinemia è stata osservata in madri di pazienti con SOF, suggerendo che difetti nella rimetilazione dell’omocisteina, e più in generale, alterazioni nel bilancio dei folati, possano essere alla base del rischio di sviluppare SOF. Differenze interindividuali nel bilancio dei folati possono dipendere, oltre che dall’apporto nutrizionale e dall’integrazione con acido folico, anche da varianti genetiche comuni, e studi preliminari suggeriscono che polimorfismi in geni del metabolismo dei folati determinano un incremento del rischio di SOF. Varianti polimorfiche associate a SOF non-sindromiche sono state osservate in diversi geni coinvolti nel metabolismo dei folati, quali MTHFR (Metilene-THF reduttasi), MTR (Metionina sintasi), CBS (Cistationina-beta sintasi), SLC19A1 (Trasportatore dei folati ridotti) e TCN2 (Transcobalamina 2), e numerose evidenze convergono sull’importanza del genotipo materno e sulla rilevanza dell’interazione genetica materno-embrionale. Gli studi condotti, tuttavia, non coprono l’intera variabilità genetica relativa al metabolismo dei folati e prevalentemente non considerano l’interazione tra genotipo e biodisponibilità di folati nella madre durante il primo trimestre di gravidanza. Uno studio italiano condotto su casistica costituita da triadi composte da soggetti con SOF e dai due genitori si pone l’obiettivo di analizzare un ampio pannello di varianti in geni del metabolismo dei folati in relazione alla supplementazione in gravidanza con acido folico. I primi risultati ottenuti indicano per la prima volta il coinvolgimento di varianti nei geni MTRR (Metionina sintasi reduttasi) e MTHFD1 (Metilene-THF deidrogenasi) nello sviluppo di specifiche forme di SOF, ed evidenziano l’importanza del preciso inquadramento fenotipico negli studi di associazione. I risultati conseguiti forniscono sostegno all’ipotesi che il bilancio metabolico dei folati, risultante dalla complessa interazione tra biodisponibilità di folati e di vitamine del gruppo B e varianti genetiche nella madre e nell’embrione, costituisca un endofenotipo causale che concorre all’eziologia delle SOF non-sindromiche, ed aprono la strada a possibili sviluppi applicativi in ambito di diagnosi e prevenzione primaria.