Questa tesi presenta una serie di studi sperimentali e revisioni della letteratura volte ad approfondire i meccanismi di recupero nelle patologie neurologiche, con particolare attenzione all’ictus. Partendo dal presupposto che la funzione cerebrale emerga dall’attività coordinata di reti dinamiche, il lavoro esplora e valuta biomarcatori e interventi neuromodulatori destinati a guidare e potenziare il recupero funzionale. I primi capitoli affrontano i biomarcatori precoci del deficit motorio e del recupero post-ictus. In particolare, comprendono uno studio multimodale che integra dati cinematici ed elettroencefalografici (EEG) a quattro settimane dall’evento, e uno studio EEG che esamina la desincronizzazione evento-correlata durante l’osservazione dell’azione, come indicatore della funzionalità del sistema dei neuroni specchio. Nel loro insieme, questi risultati sostengono l’impiego di strumenti oggettivi, non invasivi e clinicamente applicabili per prevedere le traiettorie di recupero individuali e personalizzare la riabilitazione nella fase subacuta. I capitoli successivi si focalizzano sul cervelletto, una struttura cruciale ma spesso trascurata nella pratica clinica. Dopo un’introduzione generale sul cervelletto, la tesi indaga l’apprendimento motorio e l’elaborazione temporale mediante compiti brevi ed ecologicamente validi nei pazienti con esiti di ictus, ovvero contesti in cui tale struttura encefalica sembra essere fondamentale. Tali studi dimostrano che le funzioni cerebellari possono essere valutate in modo affidabile al letto del paziente, offrendo nuove opportunità di stratificazione clinica. Successivamente, la tesi esamina il potenziale della stimolazione cerebrale non invasiva (NIBS) per caratterizzare e modulare i circuiti cerebellari. Dopo una panoramica sulla neuromodulazione cerebellare, il lavoro analizza la relazione tra cervelletto e sistema dei neuroni specchio da una prospettiva neurofisiologica e introduce un innovativo protocollo basato sul principio di risonanza intrinseca, che combina la stimolazione transcranica a corrente alternata cerebellare in theta con la stimolazione theta burst intermittente. In cinque studi condotti su volontari sani e pazienti affetti da ictus cronico, tale metodo integrato aumenta l’eccitabilità corticale e il controllo motorio fine in modo specifico relativamente alla frequenza e alla sede, con effetti che durano fino a 30 minuti. Queste evidenze forniscono supporto meccanicistico alla modulazione circuito-specifica e collocano la neuromodulazione cerebellare come strumento terapeutico applicabile nella pratica clinica. I capitoli successivi estendono tali prospettive alla demenza frontotemporale, evidenziando il cervelletto come target terapeutico promettente e ancora poco valorizzato nei disturbi della cognizione e del comportamento. Una revisione successiva delle oscillazioni cerebellari chiarisce le basi concettuali e metodologiche per la ricerca futura. Il capitolo conclusivo integra questi temi, sottolineando come strumenti ampiamente applicabili e basati sulla fisiologia per caratterizzare, prevedere e migliorare il recupero rappresentino un grande potenziale per la neuroriabilitazione moderna. Approfondendo la comprensione delle funzioni cerebellari in condizioni sane e patologiche, questa tesi si propone di contribuire allo sviluppo della prossima generazione di strategie riabilitative e neuromodulatorie personalizzate, basate sulla conoscenza della neurofisiologia.
This thesis presents a series of experimental studies and theoretical reviews aimed at advancing our understanding of recovery mechanisms in neurological disorders, with a particular focus on stroke. Grounded in the view that brain function emerges from coordinated, dynamic networks, the work develops and validates biomarkers and neuromodulatory interventions to guide and enhance functional recovery. The first chapters address early biomarkers of motor deficit and recovery after stroke. Specifically, they include a multimodal study combining kinematic and electroencephalography (EEG) data four weeks after a stroke, along with an EEG study investigating event-related desynchronization during action observation as an indicator of mirror neuron system function. Together, these findings support the use of objective, non-invasive, and clinically applicable tools to predict individual recovery trajectories and tailor rehabilitation in the subacute phase. The subsequent chapters emphasize the cerebellum, a crucial but frequently overlooked structure in clinical practice. After a general introduction to the cerebellum, the thesis examines motor learning and temporal processing through brief, ecologically valid tasks in stroke patients, that is, contexts in which this brain structure appears to play a crucial role. These studies demonstrate that cerebellar function can be reliably assessed at the patient's bedside, offering new opportunities for clinical stratification. Subsequently, the thesis explores the potential of non-invasive brain stimulation (NIBS) to investigate and influence cerebellar circuits. After providing an overview of cerebellar neuromodulation, the paper analyzes the relationship between the cerebellum and the mirror neuron system from a neurophysiological perspective and introduces an innovative resonance-based protocol combining cerebellar theta alternating current stimulation with intermittent theta burst stimulation. Across five experiments with healthy participants and patients with chronic stroke, the combined approach enhances cortical excitability and fine motor control in a frequency- and site-specific manner, with effects lasting up to 30 minutes. These findings provide mechanistic evidence for circuit-specific entrainment and position cerebellar neuromodulation as a scalable therapeutic tool. Subsequent chapters extend these insights to frontotemporal dementia, highlighting the cerebellum as a promising, underappreciated therapeutic target for disorders of cognition and behavior. A further review of cerebellar oscillations clarifies the conceptual and methodological bases for future research. The final chapter combines these themes, highlighting that scalable, physiology-based tools for characterizing, predicting, and improving recovery show great potential for modern neurorehabilitation. By deepening our understanding of cerebellar functions in health and disease, this thesis aims to contribute to the development of the next generation of personalized, mechanism-based rehabilitation and neuromodulation strategies.
Neurophysiology and Recovery in Neurological Disorders: Mechanisms, Neuroplasticity, and Therapeutic Horizons
ANTONIONI, ANNIBALE
2026
Abstract
Questa tesi presenta una serie di studi sperimentali e revisioni della letteratura volte ad approfondire i meccanismi di recupero nelle patologie neurologiche, con particolare attenzione all’ictus. Partendo dal presupposto che la funzione cerebrale emerga dall’attività coordinata di reti dinamiche, il lavoro esplora e valuta biomarcatori e interventi neuromodulatori destinati a guidare e potenziare il recupero funzionale. I primi capitoli affrontano i biomarcatori precoci del deficit motorio e del recupero post-ictus. In particolare, comprendono uno studio multimodale che integra dati cinematici ed elettroencefalografici (EEG) a quattro settimane dall’evento, e uno studio EEG che esamina la desincronizzazione evento-correlata durante l’osservazione dell’azione, come indicatore della funzionalità del sistema dei neuroni specchio. Nel loro insieme, questi risultati sostengono l’impiego di strumenti oggettivi, non invasivi e clinicamente applicabili per prevedere le traiettorie di recupero individuali e personalizzare la riabilitazione nella fase subacuta. I capitoli successivi si focalizzano sul cervelletto, una struttura cruciale ma spesso trascurata nella pratica clinica. Dopo un’introduzione generale sul cervelletto, la tesi indaga l’apprendimento motorio e l’elaborazione temporale mediante compiti brevi ed ecologicamente validi nei pazienti con esiti di ictus, ovvero contesti in cui tale struttura encefalica sembra essere fondamentale. Tali studi dimostrano che le funzioni cerebellari possono essere valutate in modo affidabile al letto del paziente, offrendo nuove opportunità di stratificazione clinica. Successivamente, la tesi esamina il potenziale della stimolazione cerebrale non invasiva (NIBS) per caratterizzare e modulare i circuiti cerebellari. Dopo una panoramica sulla neuromodulazione cerebellare, il lavoro analizza la relazione tra cervelletto e sistema dei neuroni specchio da una prospettiva neurofisiologica e introduce un innovativo protocollo basato sul principio di risonanza intrinseca, che combina la stimolazione transcranica a corrente alternata cerebellare in theta con la stimolazione theta burst intermittente. In cinque studi condotti su volontari sani e pazienti affetti da ictus cronico, tale metodo integrato aumenta l’eccitabilità corticale e il controllo motorio fine in modo specifico relativamente alla frequenza e alla sede, con effetti che durano fino a 30 minuti. Queste evidenze forniscono supporto meccanicistico alla modulazione circuito-specifica e collocano la neuromodulazione cerebellare come strumento terapeutico applicabile nella pratica clinica. I capitoli successivi estendono tali prospettive alla demenza frontotemporale, evidenziando il cervelletto come target terapeutico promettente e ancora poco valorizzato nei disturbi della cognizione e del comportamento. Una revisione successiva delle oscillazioni cerebellari chiarisce le basi concettuali e metodologiche per la ricerca futura. Il capitolo conclusivo integra questi temi, sottolineando come strumenti ampiamente applicabili e basati sulla fisiologia per caratterizzare, prevedere e migliorare il recupero rappresentino un grande potenziale per la neuroriabilitazione moderna. Approfondendo la comprensione delle funzioni cerebellari in condizioni sane e patologiche, questa tesi si propone di contribuire allo sviluppo della prossima generazione di strategie riabilitative e neuromodulatorie personalizzate, basate sulla conoscenza della neurofisiologia.I documenti in SFERA sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
