La migrazione cellulare è essenziale nei processi fisiologici, come lo sviluppo embrionale e la guarigione delle ferite, così come nei processi patologici, come l'angiogenesi e l'invasione tumorale. Tale meccanismo si basa sulla generazione interna di forze accoppiata all'adesione al substrato. Nello specifico, l'interazione tra i complessi di adesione focale (FA) e la matrice extracellulare (ECM) consente alla cellula di percepire l'ambiente circostante (meccanosensing), rispondendo a stimoli quali i gradienti di rigidezza e, in contesti patologici, rimodellando la matrice tramite forze meccaniche e degradazione chimica. La presente tesi indaga computazionalmente due aspetti fondamentali di questo processo. In primo luogo, analizza la risposta meccanica della singola cellula a gradienti di rigidezza, impiegando un approccio discreto e focalizzandosi sulla meno nota durotassi negativa [Isomursu et al., 2022].. In secondo luogo, investiga l'inglobamento tissutale sia in contesti fisiologici che di invasione patologica [Friedl et al., 2011],, attraverso lo sviluppo di un modello continuo capace di risolvere complessi problemi a due interfacce mobili. Per lo studio della durotassi si è adottato un modello tensegrity non lineare composto da un elemento teso e una componente soggetta a instabilità (buckling) [Benvenuti et al., 2023].Tale framework è stato esteso includendo la degradazione chimico-fisica dell'adesione tramite una legge coesiva elasto-danneggiante, derivata da un potenziale pseudoelastico convesso-concavo. Ciò ha permesso di indagare sia la durotassi positiva che il fenomeno opposto, la mollitassi. Inoltre, l'implementazione della legge coesiva in simulazioni agli elementi finiti ha evidenziato l'esistenza di un range di rigidezza ottimale in cui le cellule esercitano le massime forze di trazione [Benvenuti and Reho, 2024]. Per modellare l'invasione tissutale, è stato formulato un modello continuo di un fluido attivo (il tessuto) circondato da un ambiente esterno, che interagisce con un solido iperelastico (la matrice) [Cicconofri et al., 2024]. Inquadrato nella formulazione variazionale di Nitsche-Onsager [Arroyo et al., 2018], il modello descrive i due meccanismi di inglobamento: l'indentazione meccanica dovuta alle tensioni attive (elastocapillarità) e la degradazione chimica delle fibre. Per risolvere il complesso problema a due interfacce mobili, l'approccio proposto ricorre a una tecnica ibrida fitted-CutFEM. Tale framework è incentrato sull'interfaccia mobile non materiale tra fluido e solido, la quale separa il dominio computazionale in due sottodomini. Il sottodominio solido è discretizzato mediante il Cut Finite Element Method (CutFEM) [Burman et al., 2015], stabilizzato attraverso l'Aggregate Finite Element Method (agFEM) [Badia et al., 2018, 2021]. Al contrario, il circostante sottodominio fluido è discretizzato con una body-fitted mesh non strutturata, scelta dettata dalla necessità di una mesh che consentisse un accurato raffinamento locale in corrispondenza dell'interfaccia del fluido bifasico, la cui evoluzione è governata da un phase-field. Complessivamente, questi studi evidenziano l'importanza cruciale del feedback meccanico nella regolazione dei processi cellulari, spaziando dalla funzionalità delle adesioni focali nella durotassi fino all'interazione tra forze e degradazione durante l'invasione tissutale. I modelli computazionali sviluppati rappresentano efficaci strumenti per indagare le modalità con cui le cellule percepiscono, rispondono e rimodellano meccanicamente l'ambiente circostante, sia in contesti fisiologici che patologici. Inoltre, la capacità del modello di gestire efficacemente complessi problemi a doppia interfaccia ne consente l'applicazione diretta a un vasto spettro di tematiche nella fisica della materia "soffice" (soft matter physics).
Cell migration is essential for physiological processes such as embryonic development and wound healing, as well as pathological processes including angiogenesis and cancer invasion. This mechanism relies on internal force generation coupled with substrate adhesion. Crucially, the interaction between focal adhesion complexes and the extracellular matrix allows cells to mechanosense their environment, responding to stimuli such as stiffness gradients, and, in pathological contexts, to remodel the matrix through force and chemical degradation. This thesis computationally investigates two fundamental aspects of this process. First, it analyzes the mechanical response of single cells to stiffness gradients of the extracellular environment by employing a discrete mechanical framework, focusing on the recently observed and less understood phenomenon of negative durotaxis [Isomursu et al., 2022]. Second, it investigates tissue engulfment in both dynamic noninvasive physiological processes and pathological invasion [Friedl et al., 2011], by developing a computational model capable of solving complex problems involving two moving interfaces. Our investigation of durotaxis employs a nonlinear tensegrity model composed of a contractile tensile element and a buckling-prone component [Benvenuti et al., 2023]. This mechanical device is further enhanced to include the chemo-physical degradation process of the focal adhesion by employing an elastic-damaging cohesive law derived from a convex-concave pseudo-elastic potential. This improvement enables the investigation of both durotaxis (migration towards stiffer regions) and its opposite, negative durotaxis, or mollitaxis. Furthermore, the derived traction-separation cohesive law enables its use in finite element simulations, which demonstrate the existence of an optimal stiffness range where the contractile cells exert their maximum traction forces [Benvenuti and Reho, 2024]. To model tissue invasion, we formulate a continuum model of an active fluid (the tissue) surrounded by an external environment, interacting with a hyperelastic solid (the matrix) [Cicconofri et al., 2024]. This continuum model, framed within a Nitsche-Onsager variational formulation [Arroyo et al., 2018], accounts for the two primary engulfment mechanisms: mechanical indentation of the matrix due to active tissue tensions, a process akin to elastocapillarity, and the chemical degradation of the matrix fibers. To solve the resulting complex two-moving-interface problem, we adopt a hybrid fitted-CutFEM technique. This framework is built around the non-material moving interface between the fluid and the solid, which separates the computational domain into two subdomains. The subdomain corresponding to the solid is discretized using the Cut Finite Element Method (CutFEM) [Burman et al., 2015], stabilized via the Aggregate Finite Element Method (agFEM) [Badia et al., 2018, 2021]. Conversely, the fluid subdomain utilizes a body-fitted unstructured mesh, a choice dictated by the need for accurate local refinement at the two-phase fluid interface, whose evolution is governed by a phase-field model. Together, these studies illustrate the critical importance of mechanical feedback in regulating cellular processes, from focal adhesion function in durotaxis to the interplay of forces and degradation during tissue invasion. The developed computational models provide excellent tools to investigate how cells mechanically sense, respond to, and remodel their surrounding environment in both physiological and pathological contexts. Moreover, the model's capacity to effectively manage complex two-interface problems allows its direct application to a wide range of problems in soft matter physics.
Computational Modelling of the Mechanobiology of Cell Migration: from Durotaxis to Cell Invasion
REHO, GINO ANTONIO
2026
Abstract
La migrazione cellulare è essenziale nei processi fisiologici, come lo sviluppo embrionale e la guarigione delle ferite, così come nei processi patologici, come l'angiogenesi e l'invasione tumorale. Tale meccanismo si basa sulla generazione interna di forze accoppiata all'adesione al substrato. Nello specifico, l'interazione tra i complessi di adesione focale (FA) e la matrice extracellulare (ECM) consente alla cellula di percepire l'ambiente circostante (meccanosensing), rispondendo a stimoli quali i gradienti di rigidezza e, in contesti patologici, rimodellando la matrice tramite forze meccaniche e degradazione chimica. La presente tesi indaga computazionalmente due aspetti fondamentali di questo processo. In primo luogo, analizza la risposta meccanica della singola cellula a gradienti di rigidezza, impiegando un approccio discreto e focalizzandosi sulla meno nota durotassi negativa [Isomursu et al., 2022].. In secondo luogo, investiga l'inglobamento tissutale sia in contesti fisiologici che di invasione patologica [Friedl et al., 2011],, attraverso lo sviluppo di un modello continuo capace di risolvere complessi problemi a due interfacce mobili. Per lo studio della durotassi si è adottato un modello tensegrity non lineare composto da un elemento teso e una componente soggetta a instabilità (buckling) [Benvenuti et al., 2023].Tale framework è stato esteso includendo la degradazione chimico-fisica dell'adesione tramite una legge coesiva elasto-danneggiante, derivata da un potenziale pseudoelastico convesso-concavo. Ciò ha permesso di indagare sia la durotassi positiva che il fenomeno opposto, la mollitassi. Inoltre, l'implementazione della legge coesiva in simulazioni agli elementi finiti ha evidenziato l'esistenza di un range di rigidezza ottimale in cui le cellule esercitano le massime forze di trazione [Benvenuti and Reho, 2024]. Per modellare l'invasione tissutale, è stato formulato un modello continuo di un fluido attivo (il tessuto) circondato da un ambiente esterno, che interagisce con un solido iperelastico (la matrice) [Cicconofri et al., 2024]. Inquadrato nella formulazione variazionale di Nitsche-Onsager [Arroyo et al., 2018], il modello descrive i due meccanismi di inglobamento: l'indentazione meccanica dovuta alle tensioni attive (elastocapillarità) e la degradazione chimica delle fibre. Per risolvere il complesso problema a due interfacce mobili, l'approccio proposto ricorre a una tecnica ibrida fitted-CutFEM. Tale framework è incentrato sull'interfaccia mobile non materiale tra fluido e solido, la quale separa il dominio computazionale in due sottodomini. Il sottodominio solido è discretizzato mediante il Cut Finite Element Method (CutFEM) [Burman et al., 2015], stabilizzato attraverso l'Aggregate Finite Element Method (agFEM) [Badia et al., 2018, 2021]. Al contrario, il circostante sottodominio fluido è discretizzato con una body-fitted mesh non strutturata, scelta dettata dalla necessità di una mesh che consentisse un accurato raffinamento locale in corrispondenza dell'interfaccia del fluido bifasico, la cui evoluzione è governata da un phase-field. Complessivamente, questi studi evidenziano l'importanza cruciale del feedback meccanico nella regolazione dei processi cellulari, spaziando dalla funzionalità delle adesioni focali nella durotassi fino all'interazione tra forze e degradazione durante l'invasione tissutale. I modelli computazionali sviluppati rappresentano efficaci strumenti per indagare le modalità con cui le cellule percepiscono, rispondono e rimodellano meccanicamente l'ambiente circostante, sia in contesti fisiologici che patologici. Inoltre, la capacità del modello di gestire efficacemente complessi problemi a doppia interfaccia ne consente l'applicazione diretta a un vasto spettro di tematiche nella fisica della materia "soffice" (soft matter physics).I documenti in SFERA sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
