From knockout to natural variation: Investigating the role of BDNF in teleost behaviour and cognition

Il Fattore Neurotrofico Derivato dal Cervello (BDNF) è una proteina altamente conservata nell’evoluzione dei vertebrati, fondamentale in processi neurofisiologici quali la crescita e la sopravvivenza neuronale e la plasticità sinaptica. Questa ricerca ha superato il limite principale della ricerca su BDNF nei mammiferi (ossia la letalità perinatale associata a un knockout completo) utilizzando i pesci teleostei come modelli traslazionali. Nello specifico, è stato sfruttato uno zebrafish generato tramite CRISPR-Cas, primo knockout per BDNF vitale, per caratterizzare la funzione di BDNF in sua completa assenza. Gli studi sullo zebrafish hanno dimostrato che BDNF ha un ruolo nella lateralizzazione visiva e motoria, e che le larve knockout mostrano una ridotta memoria di riconoscimento nel Novel Object Recognition test. Inoltre, è stato scoperto che BDNF media gli effetti dell'arricchimento ambientale sul comportamento e sulla plasticità cognitiva durante lo sviluppo. Per esplorare la variazione naturale di BDNF, questa ricerca ha utilizzato il pannello Medaka Inbred Kiyosu-Karlsruhe (MIKK) per collegare la variazione genetica naturale nei livelli di espressione di bdnf a fenotipi comportamentali specifici. Complessivamente, combinando un modello knockout con un modello di variazione genetica, questo lavoro ha confermato l'impatto significativo di BDNF sul comportamento e sulla cognizione dei pesci teleostei, rivelando omologie funzionali con i mammiferi e promuovendo l'uso di questi modelli nelle neuroscienze.

Brain Derived Neurotrophic Factor, is a highly conserved protein across vertebrate evolution, fundamental in neurophysiological processes such as neural growth, survival, and synaptic plasticity. This research overcame the major limitation of BDNF mammalian research (i.e., the perinatal lethality associated with a complete knockout) by utilizing teleost fish as translational models. Specifically, we exploited a viable CRISPR-Cas generated bdnf-knockout zebrafish to characterize its function in the complete absence of the protein. Studies in zebrafish showed that BDNF has a role in visual and motor lateralization, and that knockout larvae exhibit reduced recognition memory in the Novel Object Recognition test. Furthermore, BDNF was found to mediate the effects of environmental enrichment on behavior and cognitive plasticity during development. To explore BDNF natural variation, this research also used the Medaka Inbred Kiyosu-Karlsruhe panel to link naturally occurring genetic variation in bdnf expression levels to specific behavioral phenotypes. Overall, by combining a knockout model with a genetic variation model, this work confirmed BDNF's significant impact on teleost fish behavior and cognition, revealing functional homologies with mammals and advancing the use of these models in neuroscience.