Exploiting Host Genetics and Sex differences to predict immune response after anti-SARS-CoV-2 vaccination

La pandemia da COVID-19 ha messo in ginocchio il mondo in tempi molto brevi, ma il rapido sviluppo dei vaccini ha contribuito a contenere la diffusione. Oltre a sesso ed età, considerati i primi responsabili dell’estrema variabilità dei sintomi e della progressione della malattia, i ricercatori di tutto il mondo hanno indagato anche il ruolo che la genetica individuale avrebbe avuto nelle manifestazioni del fenotipo clinico, istituendo il consorzio internazionale “Host Genetics Initiative” (HGI). In seguito, anche la risposta alla vaccinazione ha suscitato preoccupazioni ed estremo interesse da parte della comunità scientifica, soprattutto a causa dell’eterogeneità delle risposte al vaccino, osservate nella popolazione, in termini di livelli di anticorpi e di effetti collaterali. Per riconoscere eventuali predisposizioni genetiche che possano influenzare la dinamica e la durata degli anticorpi prodotti a seguito della vaccinazione anti-SARS-CoV-2, abbiamo arruolato 250 volontari adulti appartenenti allo staff dell'Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara. Dei 250 volontari, abbiamo selezionato e collezionato il sangue intero di 233 soggetti sani, che avevano ricevuto la seconda dose di vaccino a mRNA, BNT162b2 (Pfizer-BioNTech, n=166) o vaccino a vettore adenovirale (AdV), ChAdOx1 (AstraZeneca, n=67) a partire da 15 giorni fino a 199 giorni dopo la vaccinazione. I livelli di anticorpi anti-SARS-CoV-2 (IgG) e di anticorpi neutralizzanti (NAbs) sono stati analizzati mediante saggi sierologici. Successivamente, sono state condotte analisi genetiche di geni, selezionati dal nostro gruppo o riconosciuti dagli studi di associazione genome-wide (GWAS) eseguiti da ricercatori appartenenti all'HGI, come responsali della gravità di COVID-19. È stata, inoltre, eseguita un'analisi fenotipica del gruppo sanguigno ABO e del sistema Rh. Come primo risultato, abbiamo riscontrato una forte correlazione positiva tra i livelli di IgG e NAbs durante i 199 giorni di follow-up (r2=0.809, p<0.0001), confermata anche dopo la stratificazione per tipo di vaccino (mRNA: r2=0.769, p< 0.0001; AdV: r2=0.880, p<0.0001) e per sesso (Femmine: r2=0.779, p<0.0001; Maschi: r2=0.847, p<0.0001). Le varianti genetiche che hanno mostrato una significativa differenza nella distribuzione dei livelli di anticorpi e che potrebbero fornire una potenziale previsione del titolo anticorpale, sono state: ABO rs657152; TP53 rs1042522; APOE rs7412/rs429358; ACE rs1799752 e ACE2 rs2285666. In particolare, le analisi di regressione e il confronto dei livelli medi degli anticorpi hanno prodotto differenze significative o apprezzabili dopo la stratificazione per genotipo/fenotipo nell'intera coorte e/o per vaccino a base di mRNA, con le seguenti significatività: ABO rs657152 (PIgG=0.007; PNAbs=0.06); TP53 rs1042522 (PIgG=0.02; PNAbs=0.04); APOE rs7412/rs429358 (PIgG=0.02; PNAbs<0.0001); ACE rs1799752 (PIgG=0.12; PNAbs=0.05); ACE2 rs2285666 (PIgG=0.009; PNAbs=0.02); gruppo sanguigno ABO (PIgG=0.005; PNAbs=0.16) e sistema Rh (PIgG=0.02; PNAbs=0.03). Per completare la nostra indagine statistica, abbiamo eseguito una regressione lineare multivariata ed una regressione logistica multivariata. Queste analisi hanno prodotto risultati significativi potenzialmente predittivi del titolo anticorpale post-vaccinazione per: ABO rs657152 (PIgG=0.006); APOE rs7412/rs429358 (PNAbs=0.012) e gruppo sanguigno ABO (PIgG<0.001; PNAbs=0.02). L’attuazione di uno screening genetico mirato potrebbe essere utile non solo per identificare i background genetici responsabili di una forte risposta immunitaria, ma allo stesso tempo potrebbe indirizzare gli individui con una risposta più debole verso un tipo di vaccino, un dosaggio e una tempistica di richiamo mirati e personalizzati. Un approccio genetico personalizzato, che tenga conto delle diversità interindividuali, è uno degli obiettivi della medicina di precisione per migliorare le presenti e future campagne vaccinali.

COVID-19 folded the world in a very short time, contextually a prompt development of safe and effective vaccines has helped to contain the pandemic. A part sex and age, the first responsible for the extreme variability in symptoms and progression of the disease, researchers from all over the world also investigated the role that individual genetics might have played in the clinical phenotype manifestations by the establishment of international consortium as the Host Genetics Initiative (HGI). After that, also the response to vaccination raised concerns and extreme research interest mainly based on the observed wide range in the vaccine responses in terms of antibody levels and associated side effects among populations. To recognize possible genetic predispositions to the individual response to vaccine against SARS-CoV2 in terms of dynamic and duration of circulating antibodies, we obtained whole blood from 233 healthy adult subjects selected from 250 volunteers belonging to the staff of the University-Hospital of Ferrara who had received the second dose of mRNA-based vaccine, BNT162b2 (Pfizer-BioNTech, n=166) or Adenoviral vector (AdV)-based vaccine, ChAdOx1 (AstraZeneca, n=67) starting from 15 days to 199 days (about 6 months) after vaccination. Levels of anti-SARS-CoV-2 antibodies (IgG) and neutralizing antibodies (NAbs) were analysed by serological assays. Subsequent genetic analyses, involving genes mainly selected among those loci recognized by our group or by Genome Wide Association Study (GWAS) performed by researchers belonging to the HGI have been investigated in our cohort of subjects. It was also performed a phenotypic analysis of ABO blood group and Rh system. A strong positive correlation was found between IgG and NAbs levels during 199 days of follow-up (r2=0.809, p<0.0001), and was confirmed also when stratifying the whole cohort by vaccine formulation (r2=0. 769, p<0.0001 for mRNA-based vaccine and r2=0.880, p<0.0001 for AdV-based vaccine) and by sex (r2=0.779, p<0.0001 and r2=0.847, p<0.0001 for females and males, respectively). The gene variants showing genotype distributions significantly different when stratified by antibody levels and that could provide a potential prediction of vaccine induced antibody titre were: ABO, rs657152; TP53, rs1042522; APOE, rs7412/rs429358; ACE, rs1799752 and ACE2, rs2285666. More specifically, regression analyses and comparison of antibody mean levels yielded significant or appreciable differences after stratification by genotype/phenotype in the whole cohort and/or in the mRNA-based vaccine, with the following significances: ABO, rs657152 (PIgG=0.007; PNAbs=0.06); TP53, rs1042522 (PIgG=0.02; PNAbs=0.04); APOE, rs7412/rs429358 (PIgG=0.02; PNAbs<0.0001); ACE, rs1799752 (PIgG=0.12; PNAbs=0.05); ACE2, rs2285666 (PIgG=0.009; PNAbs=0.02); ABO blood group (PIgG=0.005; PNAbs=0.16) and Rh system (PIgG=0.02; PNAbs=0.03). To complete our statistic investigation, we performed a multivariate linear regression and a multivariate logistic regression. These analyses yielded significant results that could potentially predict antibody titre after vaccination for ABO, rs657152 (PIgG= 0.006); APOE, rs7412/rs429358 (PNAbs=0.012) and ABO blood group (PIgG< 0.001; PNAbs= 0.02). A focused genetic screening could identify those genetic favourable backgrounds for strong vaccination response and furthermore could direct those individuals with weak immune response into a focused and personalized vaccine type, dosage and booster dose timing. A genetic personalized approach to vaccination, taking into account the Interindividual differences, is one of the goal of the precision medicine to improve present and future vaccine campaigns.