The Ca2+/IP3R3/c-Src axis in the regulation of anoikis

Le metastasi sono la principale causa di morte legata al cancro, ma i meccanismi molecolari alla base della diffusione del tumore non sono ancora del tutto noti. Come barriera alla metastasi, le cellule sono solitamente sottoposte a un tipo di morte nota come anoikis, che è un processo apoptotico dovuto alla perdita di contatto con la matrice extracellulare o con le cellule vicine. La resistenza all'anoikis è quindi essenziale nella progressione del cancro e nella colonizzazione metastatica. Sebbene le conoscenze sul riarrangiamento dell'omeostasi del Ca2+ nelle cellule tumorali siano in continuo aumento, manca ancora un collegamento meccanicistico tra Ca2+ e anoikis. L'obiettivo principale di questa tesi è comprendere il ruolo della segnalazione del Ca2+ nell'anoikis e la sua associazione con c-Src, una proteina chinasi non recettoriale coinvolta in diversi segni distintivi del cancro, la cui attività è correlata all'invasione cellulare, alle metastasi e alla resistenza all'anoikis. Abbiamo studiato le alterazioni dell'omeostasi del Ca2+ indotte da c-Src e identificato il bersaglio molecolare dell'attività di c-Src legata al Ca2+. Abbiamo inoltre caratterizzato questa nuova via di segnalazione nel contesto dell'anoikis e della progressione del cancro, fornendo un nuovo paradigma sui meccanismi che regolano la diffusione metastatica.

Metastasis is the leading cause of cancer-related death, but the molecular mechanisms underlying cancer dissemination are not yet fully understood. As a barrier to metastasis, cells usually undergo a type of death known as anoikis, which is an apoptotic process due to the loss of contact with the extracellular matrix or neighboring cells. Anoikis resistance is thus essential in cancer progression and metastatic colonization. Although the knowledge about Ca2+ homeostasis rearrangement in cancer cells is continuously increasing, the mechanistic link between Ca2+ and anoikis is still missing. The main goal of this thesis is to comprehend the role of Ca2+ signaling in anoikis and its association with c-Src, a non-receptor protein kinase involved in several cancer hallmarks, whose activity correlates with cell invasion, metastasis, and anoikis resistance. Here, we investigated the alterations of Ca2+ homeostasis induced by c-Src and identified the molecular target of the Ca2+-related c-Src activity. We also characterized this novel signaling pathway in the context of anoikis and cancer progression, providing a new paradigm on the mechanisms that regulate metastatic dissemination.