Tumor metastasis represent the primary cause of cancer morbidity and mortality thus highlighting the importance to find new therapeutic strategies to eradicate this process. Calcium (Ca2+) is one of the crucial signalings that modulate various cellular functions. The dysregulation of Ca2+ homeostasis has been suggested as a significant event in driving the expression of malignant phenotypes. Cell migration is a prerequisite for tumor metastasis enabling cancer cells to disseminate from their original site. During cell migration, the spatio-temporally organization of intracellular Ca2+ provides a rapid and robust way for the activation of signaling components that play a central role in cytoskeletal reorganization, traction force generation, and focal adhesion dynamics. However, while the role of cytosolic Ca2+ in cell migration is well established, the functional role of mitochondrial Ca2+ and dynamics has only emerged recently. Thanks to the identification of the genetic component of the mitochondrial Ca2+ uniporter (MCU), the role of mitochondrial Ca2+ homeostasis in cell migration can be directly examined. In this study, we address the hypothesis that MCU and mitochondrial Ca2+ signaling are pivotal for cell movement and have a decisive role in the initial steps of the metastatic process. For this purpose, we have developed an in vitro model of single-cell imaging that allowed us to simultaneously monitor mitochondrial Ca2+ levels and cell migration in order to analyze Ca2+ variations in metastatic and in non-metastatic cancer cells. We observed that actively migrating cancer cells require a robust transient mitochondrial Ca2+ uptake and high mitochondrial membrane potential in order to migrate. Moreover, remarkable variations in basal mitochondrial Ca2+ levels have been detected between migrating and non-migrating cancer cells. Notably, MCU silencing led to a significant decrease in mitochondrial Ca2+ uptake and markedly impaired the migration ability of NCI-H460 lung cancer cells. In conclusion, these approaches highlight the fundamental role of mitochondrial Ca2+ homeostasis in cell migration, thus targeting altered calcium signaling during the course of tumorigenesis could be a promising therapeutic approach to limit or block metastasis.

Le metastasi rappresentano la principale causa di mortalità correlata al cancro. Si evidenzia dunque l’importanza di identificare i processi biologici e le componenti molecolari chiave per prevenire e controllarne la progressione. Il segnale calcio (Ca2+) gioca un ruolo fondamentale nel modulare diverse funzioni cellulari come contrazione muscolare, mobilità cellulare, fertilità, proliferazione e apoptosi. La deregolazione dell’omeostasi di questo ione è correlata a diverse patologie tra cui il cancro. La migrazione cellulare rappresenta un aspetto cruciale del processo metastatico in quanto permette alle cellule tumorali di diffondersi dalla sede del tumore primario e colonizzare sedi più o meno distanti da esso. Durante la migrazione cellulare, l’organizzazione spazio-temporale del Ca2+ intracellulare garantisce una rapida ed effettiva attivazione delle componenti di segnalazione che giocano un ruolo centrale nella motilità cellulare. Infatti, mentre il ruolo del Ca2+ citosolico nella migrazione è ben noto, il ruolo funzionale del calcio mitocondriale e le sue dinamiche sono emerse solo recentemente. Pertanto, l’ipotesi di questo studio sostiene che MCU e la segnalazione del Ca2+ mitocondriale siano fondamentali per il movimento cellulare e abbiano un ruolo decisivo nelle fasi iniziali del processo metastatico. A questo scopo, abbiamo sviluppato un modello sperimentale di imaging cellulare in vitro che ha permesso di monitorare simultaneamente i livelli di Ca2+ mitocondriale e la migrazione cellulare per analizzare le variazioni di Ca2+ nelle cellule tumorali metastatiche e non. Abbiamo osservato che le cellule tumorali che migrano attivamente richiedono un robusto assorbimento di Ca2+ mitocondriale e un elevato potenziale di membrana mitocondriale per poter migrare efficientemente. Notevoli variazioni nei livelli di Ca2+ mitocondriale basale sono state rilevate tra le cellule tumorali migranti e non. In particolare, il silenziamento di MCU ha portato a una significativa diminuzione dell’assorbimento di Ca2+ mitocondriale compromettendo notevolmente la capacità di migrazione delle cellule di carcinoma polmonare NCI-H460. Tali approcci evidenziano il ruolo fondamentale del Ca2+ mitocondriale nella migrazione cellulare. Pertanto, avere come target la segnalazione alterata del calcio nel corso della tumorigenesi potrebbe essere un approccio terapeutico promettente per limitare o bloccare le metastasi.

Dissecting the role of mitochondrial Ca2+ signaling in cancer cell migration and progression

MODESTI, LORENZO
2022-06-15T00:00:00+02:00

Abstract

Le metastasi rappresentano la principale causa di mortalità correlata al cancro. Si evidenzia dunque l’importanza di identificare i processi biologici e le componenti molecolari chiave per prevenire e controllarne la progressione. Il segnale calcio (Ca2+) gioca un ruolo fondamentale nel modulare diverse funzioni cellulari come contrazione muscolare, mobilità cellulare, fertilità, proliferazione e apoptosi. La deregolazione dell’omeostasi di questo ione è correlata a diverse patologie tra cui il cancro. La migrazione cellulare rappresenta un aspetto cruciale del processo metastatico in quanto permette alle cellule tumorali di diffondersi dalla sede del tumore primario e colonizzare sedi più o meno distanti da esso. Durante la migrazione cellulare, l’organizzazione spazio-temporale del Ca2+ intracellulare garantisce una rapida ed effettiva attivazione delle componenti di segnalazione che giocano un ruolo centrale nella motilità cellulare. Infatti, mentre il ruolo del Ca2+ citosolico nella migrazione è ben noto, il ruolo funzionale del calcio mitocondriale e le sue dinamiche sono emerse solo recentemente. Pertanto, l’ipotesi di questo studio sostiene che MCU e la segnalazione del Ca2+ mitocondriale siano fondamentali per il movimento cellulare e abbiano un ruolo decisivo nelle fasi iniziali del processo metastatico. A questo scopo, abbiamo sviluppato un modello sperimentale di imaging cellulare in vitro che ha permesso di monitorare simultaneamente i livelli di Ca2+ mitocondriale e la migrazione cellulare per analizzare le variazioni di Ca2+ nelle cellule tumorali metastatiche e non. Abbiamo osservato che le cellule tumorali che migrano attivamente richiedono un robusto assorbimento di Ca2+ mitocondriale e un elevato potenziale di membrana mitocondriale per poter migrare efficientemente. Notevoli variazioni nei livelli di Ca2+ mitocondriale basale sono state rilevate tra le cellule tumorali migranti e non. In particolare, il silenziamento di MCU ha portato a una significativa diminuzione dell’assorbimento di Ca2+ mitocondriale compromettendo notevolmente la capacità di migrazione delle cellule di carcinoma polmonare NCI-H460. Tali approcci evidenziano il ruolo fondamentale del Ca2+ mitocondriale nella migrazione cellulare. Pertanto, avere come target la segnalazione alterata del calcio nel corso della tumorigenesi potrebbe essere un approccio terapeutico promettente per limitare o bloccare le metastasi.
PINTON, Paolo
BONORA, Massimo
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Descrizione: Dissecting the role of mitochondrial Ca2+ signaling in cancer cell migration and progression
Tipologia: Tesi di dottorato
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: http://hdl.handle.net/11392/2490103
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