Organo- and bio-catalytic approaches to the synthesis of biologically relevant compounds by the Umpolung strategy

La progettazione di nuove reazioni che permettono la formazione di legami carbonio-carbonio è sicuramente il campo principale in cui si sono focalizzati gli sforzi dei chimici organici negli ultimi quarant’anni. In aggiunta, l’indubbio beneficio portato dalla catalisi in tale ambito ha reso possibile l’esplorazione di nuove reattività prima sconosciute, che hanno spianato la strada alla sintesi di molecole complesse, in maniera sempre più efficiente. Su questa linea, il nostro gruppo si è inserito da anni con la premessa di esplorare in maniera critica la reattività che porta all’inversione della naturale polarità nei substrati, e durante il mio periodo di dottorato l’attività svolta ha previsto l’indagine di tale reattività attraverso i suoi due approcci più importanti (organocatalisi e biocatalisi). La via organocatalitica è stata impiegata con successo nella sintesi di imidazoline-2-tioni mediante un processo domino che ha coinvolto la formazione di un nuovo legame carbonio-carbonio, tramite una reazione aza-benzoinica promossa da un carbene N-eterociclico (NHC acronimo del termine inglese N-Heterocyclic Carbene). A seguire è stato messo a punto un protocollo per la dearomatizzazione di sali di piridinio, attivati da un gruppo elettron-attrattore in posizione 3 dell’anello. Questi ultimi hanno ricoperto il ruolo di elettrofili nell’addizione di aldeidi attivate da NHC chirali. Ed infine, l’ultimo lavoro inerente l’organocatalisi, ha riguardato la desimmetrizzazione di 1,4-diidropiridine tramite catalisi da NHC chirali in ambiente ossidativo. Nell’ambito della biocatalisi la coppia enzima/substrato, Acetoin:Dichlorophenolindophenol Oxidoreductase from Bacillus licheniformis / metil acetoino, è stata impiegata efficacemente nella preparazione di fenil acetil carbinoli otticamente attivi ((S)-PAC). In aggiunta, la medesima coppia enzima/substrato si è rivelata essere estremamente efficiente per sintesi enantioselettiva di aciloini dissimmetrici. Al termine del mio percorso dottorale, durante il mio periodo svolto all’estero presso il gruppo del Prof. Darren J. Dixon (Università di Oxford), mi sono occupato dell’attivazione di ammidi mediante complessi di Iridio. Nella fattispecie è stata sviluppata una metodologia che porta alla sintesi di pirrolidine sostituite, attraverso una reazione di ciclizzazione 1,3-dipolare, resa possibile dalla formazione in situ di azometinilidi grazie alla reattività del complesso di Vaska in ambiente riduttivo.

The design of new reactions for carbon-carbon bond formation is certainly the main field in which the efforts of organic chemists have been focused in the last forty years. In addition, the undoubted benefit brought by catalysis has made possible the exploration of new and previously unknown reactivities, which have paved the way for the synthesis of complex molecules in a more efficient manner. In this regard, our group has been involved for years in the investigation of the reversal reactivity of substrate molecules (umpolung), and during my period as Ph.D. student the activity has been mostly devoted to the exploration of this type of reactivity through two main catalytic approaches, namely organocatalysis and biocatalysis. The organocatalytic strategy was successfully employed in the synthesis of imidazoline-2-thiones via a domino process, which was characterized by the formation of a new carbon-carbon bond through an aza-benzoin reaction promoted by a N-Heterocyclic Carbene (NHC) catalyst. Afterwards, a new protocol was developed for the chemo- and enantioselective dearomatization of activated pyridinium salts through the NHC-catalyzed nucleophilic addition of umpoled aldehydes. Finally, the last work based on an organocatalytic approach dealt with the desymmetrization of 1,4-dihydropyridines by chiral NHC-oxidative catalysis. In the context of biocatalysis, the synthetic potential of the enzyme/substrate pair Acetoin: Dichlorophenolindophenol Oxidoreductase from Bacillus licheniformis / methyl acetoin was efficiently exploited for the preparation of optically active phenyl acetyl carbinols ((S) -PACs). In addition, the same enzyme / substrate pair was demonstrated to be extremely effective in the synthesis of dissymmetric acyloins. At the end of my doctoral course, during my period abroad in the group of Prof. Darren J. Dixon at the University of Oxford, I was involved in a research program dealing with the activation of amides promoted by Iridium complexes. In this regard, a new methodology was developed for the synthesis of substituted pyrrolidines, which were obtained through 1,3-dipolar cyclization reactions between acrylates and azomethine ylides generated in situ by catalysis with the Vaska complex in a reductive environment.