Antidepressants targeting the ubiquitin-proteasome-autophagy pathway increase mesothelioma response to chemotherapy

Il mesotelioma maligno (MM) è una neoplasia molto aggressiva con una prognosi sfavorevole e una sopravvivenza media di 6-12 mesi dopo la diagnosi. L'efficacia del trattamento di prima linea (pemetrexed e cis-platino) aumenta la sopravvivenza di soli 2-3 mesi poiché la marcata resistenza delle cellule del MM all'apoptosi, indotta da chemioterapici, limita la risposta alla terapia. Recentemente, abbiamo dimostrato che il rilascio di calcio (Ca2+) dal reticolo endoplasmatico (ER) ai mitocondri, un evento cruciale nel processo di morte apoptotica delle cellule, è alterato nelle cellule del MM. Allo stesso modo, diversi studi hanno messo in evidenza un ruolo chiave del processo autofagico nel MM, nel quale un’autofagia potenziata consente alle cellule di sopravvivere a stimoli citotossici, conferendogli così resistenza alla morte cellulare. In questo lavoro, abbiamo mostrato che alcuni antidepressivi (AD), DCMI e sertralina, e antipsicotici (AP), clozapina e aloperidolo, presentano effetti anti-autofagici che aumentano l'apoptosi nelle cellule del MM trattate con pemetrexed e cis-platino, da solo o in combinazione. Inoltre, abbiamo dimostrato che nelle cellule del MM l'autofagia induce la degradazione del recettore inositolo 1,4,5-trisfosfato di tipo III (IP3R3), il principale protagonista nel rilascio di Ca2+ dall’ER al citosol e ai mitocondri, riducendo l'apoptosi. D'altra parte, abbiamo visto che gli AD, inibendo la degradazione mediata dall’autofagia e dal sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), aumentano i livelli di IP3R3, un effetto che porta ad un aumento del trasferimento di Ca2+ dall'ER ai mitocondri e che favorisce l'apoptosi. In conclusione, i nostri risultati suggeriscono che la chemio-resistenza nel MM sia principalmente correlata a livelli ridotti, o ad un’attività ridotta, dell'IP3R3 e alla conseguente diminuzione delle concentrazioni di Ca2+ mitocondriale, che rendono le cellule tumorali incapaci di eseguire l'apoptosi. Pertanto, l'inibizione della degradazione dell’IP3R3, mediata dal sistema autofagia-UPS, nelle cellule del MM potrebbe stabilizzare il recettore e ripristinare la suscettibilità all'apoptosi indotta dalla chemioterapia. Dunque, proponiamo che gli AD e gli AP, in combinazione con i farmaci chemioterapici, possano rappresentare un'interessante nuova strategia terapeutica per il MM.

Malignant mesothelioma (MM) is a highly aggressive neoplasm with poor prognosis and survival averaging 6-12 months after diagnosis. The efficacy of the first-line treatment (pemetrexed plus cis-platinum) improves the overall survival of only 2-3 months because the marked resistance of MM cells to chemo-induced apoptosis limits response to the therapy. Recently, we demonstrated that the release of calcium (Ca2+) from the endoplasmic reticulum (ER) to mitochondria, a crucial event in apoptotic cell death, is deregulated in MM cells. Similarly, different studies highlighted a pivotal role of the autophagic process in MM, wherein enhanced autophagy allows cells to survive cytotoxic stimuli, thus conferring cell death resistance. Here, we found that some antidepressants (ADs), DCMI and sertraline, and antipsychotics (APs), clozapine and haloperidol, presented anti-autophagic effects that increased apoptosis in MM cells treated with pemetrexed and cis-platinum, alone or in combination. Furthermore, we showed that in MM cells, autophagy induced the degradation of type III inositol 1,4,5-trisphosphate receptor (IP3R3), the main player in Ca2+ release from ER to the cytosol and mitochondria, reducing apoptosis. By the other hand, ADs by inhibiting the autophagic-UPS (ubiquitin-proteasome system) degradation increased IP3R3 levels, an effect that led to increased Ca2+ transfer from the ER to mitochondria and promoted apoptosis. In conclusion, our results suggest that the chemo-resistance in MM is largely related to reduced levels or activity of the IP3R3 and consequent lower mitochondrial Ca2+ concentrations, which render cancer cells incapable to execute apoptosis. Thus, inhibiting the autophagic-UPS degradation of IP3R3 in MM cells could stabilize the receptor and it could restore susceptibility to chemo-induced apoptosis. In this light, we propose that ADs and APs, in combination with chemotherapy drugs, could represent an interesting novel therapeutic strategy for MM.