GATA3 IS AN ADJUNCT PROGNOSTIC FACTOR IN BREAST CANCER PATIENTS, ESPECIALLY WITH LESS AGGRESSIVE DISEASE

Il fattore di trascrizione GATA3 è usato comunemente come marker immunoistochimico specifico di primitivita’ mammaria e uroteliale. Nel carcinoma della mammella l’espressione di GATA3 correla positivamente con quella dei recettori degli estrogeni (ER) e alcuni studi hanno investigato GATA3 come fattore prognostico, con risultati inconcludenti. In questo studio abbiamo valutato l’espressione di GATA3, mediante colorazione immunoistochimica, e il suo valore prognostico in un’ampia casistica di carcinomi infiltranti della mammella con follow-up lungo (con mediana di 15 anni). Abbiamo analizzato 702 casi consecutivi di carcinoma infiltrante primitivo della mammella diagnosticati presso il Servizio di Anatomia Patologica dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria di Ferrara fra il 1989 e il 1993. Tutti i casi sono stati campionati per allestire dei tissue microarrays. Sezioni consecutive di tissue microarrays sono state immunocolorate per la valutazione di: ER, recettori del progesterone (PR), ki-67, HER2, p53 e GATA3. Tutti questi marcatori sono stati valutati come percentuale di cellule tumorali positive. A p53 è stato attribuito un pattern mutato, in caso di completa negatività o positività intensa pari o superiore al 60%, o un pattern “wild-type”, in caso di positività’ inferiore al 60%. HER2 è stato valutato in accordo con le linee guida ASCO/CAP del 2013. Le informazioni clinico-patologiche (età, istotipo, stadio patologico, grado e follow-up) sono state raccolte retrospettivamente. Le analisi statistiche con un p-value <0.05 sono state considerate significative. GATA3 è stato valutabile in 608 (87%) dei 702 casi ed è risultato positivo (≥1%) in 413 (68%) casi e negativo (<1%) in 195 (32%) casi, con una percentuale mediana di positività del 50% (intervallo 0%-100%). La positività di GATA3 correlava significativamente con basso grado istologico (p<0.0001), minor dimensione (p=0.0463) e basso stadio (p=0.0049). Rispetto ai fattori biologici, l’espressione di GATA3 era associata a ER positivi (p<0.0001), PR positivi (p<0.0001), HER2 negativo (p=0.373) e p53 con pattern wild-type (p<0.0001). Nelle nostre pazienti, con una mediana di follow-up pari a 183 mesi, dopo aver aggiustato per età, la positività di GATA3 correlava significativamente con una migliore overall survival (hazard ratio [HR] 0.70, p=0.001), e il potere predittivo era mantenuto in analisi mutivariata. Inoltre, l’espressione di GATA3 correlava con una miglior overall survival in pazienti con caratteristiche meno aggressive del carcinoma mammario: grado 1 e 2 (HR 0.69, p=0.003), pT1-2 (HR 0.68, p=0.001), pN0 (HR 0.65, p=0.003), stadio I-II (HR 0.65, p<0.0001), ER+ (HR 0.77, p=0.046), PR+ (HR 0.74, p=0.022), ki-67<20% (HR 0.72, p=0.0008), HER2- (0.64, p<0.0001) e pattern immunoistochimico di p53 wild-type (HR 0.71, p=0.011). Riguardo ai sottotipi molecolari, l’assenza di GATA3 correlava con una peggior overall survival solo nei carcinomi luminali B. D’altra parte, il potere predittivo di GATA3 per la disease-free survival e’ risultato significativo solo per follow-up pari a 48 mesi (HR 0.63, p=0.001), ma non si è dimostrato indipendente dalle altre variabili nell’analisi multivariata. I nostri risultati indicano che GATA3 è un marker prognostico positivo indipendente nelle pazienti con carcinoma mammario, specialmente con malattia biologicamente meno aggressiva.

Recently, GATA3 has emerged as a sensitive lineage-specific marker for breast cancers (BCs) and their metastases. Interestingly, GATA3 expression is positively correlated with estrogen receptor (ER) expression. Moreover, some studies have investigated GATA3 as a prognostic marker in BC patients, with conflicting findings. Thus, we undertook the current study to evaluate the expression of GATA3 by immunohistochemistry in a large series of BCs with long-term follow-up and its prognostic value. A total of 702 consecutive primary invasive BCs were diagnosed and resected between 1989 and 1993 in our institution. All BCs were arranged in tissue microarrays, immunostained for ER, progesterone receptor (PR), Ki-67, HER2, p53, and GATA3. ER, PR, Ki-67, p53, and GATA3 were scored as the percentage of positive BC cells. Moreover, p53 was considered as with mutant pattern, if completely negative or with at least 60% of BC cell nuclei showing intense positivity, or with wild-type pattern, when showed a variable weak-moderate positivity in <60% of BC cells. HER2 was scored according to 2013 ASCO/CAP guidelines. Clinico-pathological data (including patient age, tumor histology, pathologic stage, grading, and follow-up data) were retrospectively collected. Statistical analyses with a p-value <0.05 were considered significant. GATA3 was evaluable in 608 (87%) of 702 cases and resulted positive (≥1%) in 413 (68%) cases and negative (<1%) in 195 (32%) cases, with a GATA3 median percentage score of 50% (range 0%-100%). GATA3 positivity correlated significantly with lower histological grade (p<0.0001), size (p=0.0463), and stage (p=0.0049). Among the biological factors, GATA3 expression was associated with ER+ (p<0.0001), PR+ (p<0.0001), HER2- (p=0.373), and p53 wild-type pattern (p<0.0001). In our patients with a median follow-up of 183 months, after adjusting for age, GATA3 positivity correlated significantly with a better overall survival (hazard ratio [HR] 0.70, p=0.001), and its predictive power was retained in multivariate analysis. Moreover, GATA3 expression correlated with a better overall survival in BC patients with less aggressive characteristics: histologic grade 1 and 2 (HR 0.69, p=0.003), pT1-2 (HR 0.68, p=0.001), pN0 (HR 0.65, p=0.003), stage I-II (HR 0.65, p<0.0001), ER+ (HR 0.77, p=0.046), PR+ (HR 0.74, p=0.022), Ki-67<20% (HR 0.72, p=0.0008), HER2- (HR 0.64, p<0.0001), and in BC with wild-type p53 immunohistochemical pattern (HR 0.71, p=0.011). Among molecular subtypes, lack of GATA3 correlated with a worse overall survival only in luminal B BC. On the other hand, the predictive power of GATA3 in disease-free survival outcome was significant only at 48-month follow-up (HR 0.63, p=0.001), but was not independent of other variables in multivariate analysis. Our findings indicate that GATA3 is a positive prognostic marker in BC patients, especially in patients with biologically less aggressive BC.