Flow chemistry development in the synthesis of pharmaceutical products, the example of Domperidone and related compounds

The flow synthesis of Domperidone and some structurally related analogues was approached using a statistical approach (DoE) to maximize the product conversion, minimize the impurities, and if necessary recycle the side product to generate the desired intermediates. Several synthetic approaches were investigated starting from the commercial synthesis, then switching to another three to adapt the route based on the synthetic issues encountered. During this activity a compound initially considered an impurity was reused as starting material to give a key intermediate. Despite some confirmation runs during the development work not performing completely in line with the predicted response, the final run through, with the conditions optimized during the development work, resulted in a 42.8% molar yield. The work could be further expanded investigating whether different parameters affect the overall yield, for example the isolation of domperidone and the solvents used in the reactions.

La sintesi in flow del Domperidone e di alcuni analoghi strutturalmente correlati è stata affrontata utilizzando un approccio statistico (DoE) con l’obbiettivo di massimizzare la conversione del prodotto, minimizzare le impurezze e, se necessario, riciclare i sottoprodotti per generare gli intermedi desiderati; diverse sintesi sono state approcciate a partire dalla sintesi commerciale passando poi ad altre tre per adattare la via sintetica in base al problema chimico riscontrato, durante questo lavoro un composto inizialmente considerato come un impurezza è stato riciclato come materiale di partenza per fornire un intermedio chiave. Nonostante alcune confirmation run fatte durante il lavoro di sviluppo non fossero completamente in linea con la risposta prevista, la run finale, in cui si sono applicate le condizioni ottimizzate durante il lavoro di sviluppo, ha prodotto una resa del 42,8% molare. Il lavoro può essere ulteriormente ampliato indagando se parametri diversi influenzeranno la resa complessiva, come ad esempio l'isolamento del domperidone e dei solventi utilizzati nelle varie reazioni.