Linking mitochondria to different human disorders: implication of mitophagy in LHON disease and characterization of the mitochondrial Ca2+ regulator MCUb in cancer progression

L'omeostasi ed il segnale calcio svolgono un ruolo fondamentale nella modulazione di diversi processi cellulari quali motilità, contrazione muscolare, fecondazione, esocitosi, proliferazione ed apoptosi. Prendendo parte a questo gran numero di processi essenziali per la cellula, non stupisce il fatto che la manipolazione intracellulare dello ione calcio da parte di numerose proteine ​​porti a disfunzioni. Il mitocondrio è senza alcun dubbio uno dei più importanti organelli intracellulari, e gioca un ruolo da protagonista nella regolazione dell'omeostasi del calcio e nella maggior parte dei processi cellulari precedentemente citati. Negli ultimi anni sono emerse molte evidenze che hanno messo in relazione alcune disfunzioni mitocondriali a diversi disturbi, quali ad esempio malattie neurodegenerative, invecchiamento e cancro. Questo lavoro di tesi ha avuto come obiettivo primario la valutazione di parametri di fisiologia mitocondriale nel contesto di un'importante neuropatia ottica e nella progressione del ciclo cellulare. In particolare, abbiamo valutato il contributo dell'attività autofagica e mitofagica nella neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON), assegnando un ruolo chiave a questo processo degradativo. Abbiamo evidenziato come la mitofagia potrebbe rappresentare un importante target per il blocco della degenerazione progressiva del nervo ottico e la conseguente riduzione della visione, tipica di questa neuropatia. Per quanto concerne il ciclo cellulare, questo lavoro di tesi attribuisce ai mitocondri la regolazione di un'importante azione tampone che agisce nelle oscillazioni della [Ca2+]c e che consente la corretta divisione cellulare. Abbiamo proposto altresì per la prima volta una potenziale connotazione oncogenica alla proteina MCUb, una subunità componente l’uniporto mitocondriale per il calcio (MCU). Nell’insieme, questi dati sottolineano e confermano l'importanza di questo particolare organello intracellulare, chiariscono alcune relazioni tra mitocondri, segnale calcio e fisiologia cellulare e forniscono un nuovo punto di partenza per indagini future volte a identificare nuove terapie a favore e contro la morte cellulare mitocondrio-mediata.

Ca2+ homeostasis and Ca2+ signal perform a central role in modulating several cellular responses, such as motility, muscle contraction, fertilization, exocytosis, proliferation, and apoptosis. It is not surprising that, being involved in all these crucial processes, intracellular Ca2+ manipulation by numerous proteins can lead to dysfunctions. An essential organelle which has a protagonist role in calcium homeostasis regulation and in most of the previous mentioned cellular processes is undoubtedly the mitochondria. Mitochondrial dysfunctions have been found to be associated with several disorders such as neurodegenerative diseases, aging, and cancer. In this thesis work, we investigated mitochondrial dynamics in the context of an important optic neuropathy and in cell cycle progression. In particular, we explored the role of autophagic and compartment-specific mitophagic activity in Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) finding that this degradative process represents a primary target for blocking the progressive optic nerve degeneration and the consequent reduction of vision typical of this neuropathy. Concerning cell cycle, with this work, we place the mitochondria at the center of a [Ca2+]c buffering action that allows the correct progression through the cell cycle, and we assign for the first time a potential oncogenic connotation to the MCU complex dominant-negative subunit MCUb. Taken together, these data remark the importance of this fascinating organelle, clarifies some relationships between mitochondria, calcium signaling, and cell physiology and provide a new starting point for future investigations aimed at identifying new therapies for and against mitochondrial-mediated cell death.