In the investigation of effective chemical transformations, organocatalyzed carbon-carbon bond forming reactions play an outstanding role. Particularly, the inversion of the typical reactivity of a given substrate (umpolung) opens up new and unconventional synthetic pathways. In the continuous research of new acyl anion precursors, α-diketones actually represent innovative and efficient substrates. In this regard, the it was studied the umpolung reactivity of α-diketones confirming their crucial role as acyl anion precursors; after previous investigations by our group on dialkyl diketones, we focused our research on diaryl diketones. First, their reactivity in the cross-benzoin reaction with aldehydes was evaluated, introducing a new umpolung catalyst, the methyl sulfinyl (dimsyl) anion, with great results in terms of yields and chemoselectivity. This new optimized procedure opened a new synthetic route towards the synthesis of unsymmetrical αdiketones, thanks to a one-pot two-step process that involved a first cross-benzoin reaction catalyzed by the dimsyl anion, followed by in situ oxidation performed under microwave conditions. As a logical development of our research, the reactivity of diaryl 1,2-diketones with Michael acceptors in “Stetter-like” reactions was investigated; a new double aroylation reaction catalyzed by the methyl sulfinyl carbanion was discovered. The utility of the resulting 2-benzoyl-1,4-diones was also demonstrated by their facile conversion into the corresponding tetrasubstituted olefins. Investigation of reaction mechanisms by NMR and ESI-MS analysis represented an important part of our work. In this regard, a charge-tagged N-heterocyclic carbene (NHC) was employed as mass spectrometric probe to identify the species involved in the different oxidation steps of the aerobic NHC-catalyzed oxidation of aldehydes. Moreover, in continuation of the reserach of our group in the flow chemistry field, we prepared thiazolium-functionalized monolithic microreactors and demonstrated their synthetic potential in continuous-flow umpolung transformations such as benzoin, acyloin-type, and Stetter reactions. Finally, during my period in Prof. Berkessel group, a series of cis-DACH-derived salalen ligands were synthetized and their activity evaluated in the titanium-catalyzed asymmetric sulfoxidation of thioethers with aqueous hydrogen peroxide; a solid methodology for the last enantioselective sulfoxidation step of Esomeprazole synthesis was developed.

Nella continua ricerca di metodologie atte alla formazione di nuovi legami carbonio-carbonio, l’organocatalisi svolge un ruolo sempre più fondamentale; in questo contesto, la catalisi di Umpolung, che prevede l’inversione di reattività di un dato substrato, rappresenta un’importante via per accedere a nuove strategie sintetiche. All’interno di quel gruppo di molecole in grado di fornire reattività di umpolung, gli α-dichetoni rappresentano senza dubbio substrati molto interessati ed innovativi. Alla luce di queste premesse, la reattività di α-dichetoni di-arilici è stata oggetto dei nostri studi. Inizialmente è stata valutata la reattività in reazioni di tipo cross-benzoinico con aldeidi, introducendo un nuovo catalizzatore di umpolung, il metil solfonil (dimsile) carbanione, con ottimi risultati in termini di efficienza di reazione e di chemoselettività. La messa a punto di questa metodologia ha inspirato lo sviluppo di un nuova strategia sintetica per l’accesso a 1,2-dichetoni asimmetrici, che ha previsto una prima reazione cross-benzoinica catalizzata dall’anione dimsile , seguita da un’ossidazione in situ con riscaldamento a microonde. Successivamente, si è passati all’impiego di α-dichetoni di-arilici in reazioni di addizione nucleofila con accettori di Michael; in questo caso è stata sviluppata una nuova reazione di doppia aroilazione catalizzata dal metil solfonil anione. E’ stato infine conferito un ulteriore valore aggiunto ai prodotti di reazione grazie ad un successivo stadio ossidativo, che ha consentito l’accesso ai corrispettivi alcheni tetrasostituiti. Inoltre, uno degli aspetti più rilevanti della nostra attività di ricerca è consistito nell’indagine meccanicistica supportata da misure di tipo NMR ed ESI-MS. In questo contesto, è stato recentemente condotto lo studio ESI-MS della reazione di ossidazione aerobica di aldeidi catalizzata, da N-eterociclo carbeni (NHC). Mediante l’utilizzo di un NHC opportunamente funzionalizzato è stato possibile individuare le diverse specie e gli equilibri coinvolti nel processo catalitico. Alla luce dell’esperienza pregressa del mio gruppo di ricerca nel campo della chimica in flusso, diversi processi di umpolung, quali reazioni di tipo benzoinico, aciloinico e di Stetter, sono stati studiati utilizzando microreattori monolitici tiazolio-funzionalizzati in regime di flusso. Infine, durante il periodo svolto presso il gruppo del Prof. Berkessel, l’attività di ricerca si è incentrata sulla sintesi e l’impiego di ligandi cis-DACH-salalen in reazioni di solfossidazione stereoselettiva catalizzate da complessi di Titanio, utilizzando H2O2 come ossidante; durante questo lavoro è stato messo a punto un solido protocollo per lo step di solfossidazione enantioselettiva della sintesi dell’esomeprazolo.

Reactivity of Alpha-Diketones in Umpolung Catalysis and Enantioselective Sulfoxidation by Novel Titanium Complexes

RAGNO, Daniele
2016

Abstract

Nella continua ricerca di metodologie atte alla formazione di nuovi legami carbonio-carbonio, l’organocatalisi svolge un ruolo sempre più fondamentale; in questo contesto, la catalisi di Umpolung, che prevede l’inversione di reattività di un dato substrato, rappresenta un’importante via per accedere a nuove strategie sintetiche. All’interno di quel gruppo di molecole in grado di fornire reattività di umpolung, gli α-dichetoni rappresentano senza dubbio substrati molto interessati ed innovativi. Alla luce di queste premesse, la reattività di α-dichetoni di-arilici è stata oggetto dei nostri studi. Inizialmente è stata valutata la reattività in reazioni di tipo cross-benzoinico con aldeidi, introducendo un nuovo catalizzatore di umpolung, il metil solfonil (dimsile) carbanione, con ottimi risultati in termini di efficienza di reazione e di chemoselettività. La messa a punto di questa metodologia ha inspirato lo sviluppo di un nuova strategia sintetica per l’accesso a 1,2-dichetoni asimmetrici, che ha previsto una prima reazione cross-benzoinica catalizzata dall’anione dimsile , seguita da un’ossidazione in situ con riscaldamento a microonde. Successivamente, si è passati all’impiego di α-dichetoni di-arilici in reazioni di addizione nucleofila con accettori di Michael; in questo caso è stata sviluppata una nuova reazione di doppia aroilazione catalizzata dal metil solfonil anione. E’ stato infine conferito un ulteriore valore aggiunto ai prodotti di reazione grazie ad un successivo stadio ossidativo, che ha consentito l’accesso ai corrispettivi alcheni tetrasostituiti. Inoltre, uno degli aspetti più rilevanti della nostra attività di ricerca è consistito nell’indagine meccanicistica supportata da misure di tipo NMR ed ESI-MS. In questo contesto, è stato recentemente condotto lo studio ESI-MS della reazione di ossidazione aerobica di aldeidi catalizzata, da N-eterociclo carbeni (NHC). Mediante l’utilizzo di un NHC opportunamente funzionalizzato è stato possibile individuare le diverse specie e gli equilibri coinvolti nel processo catalitico. Alla luce dell’esperienza pregressa del mio gruppo di ricerca nel campo della chimica in flusso, diversi processi di umpolung, quali reazioni di tipo benzoinico, aciloinico e di Stetter, sono stati studiati utilizzando microreattori monolitici tiazolio-funzionalizzati in regime di flusso. Infine, durante il periodo svolto presso il gruppo del Prof. Berkessel, l’attività di ricerca si è incentrata sulla sintesi e l’impiego di ligandi cis-DACH-salalen in reazioni di solfossidazione stereoselettiva catalizzate da complessi di Titanio, utilizzando H2O2 come ossidante; durante questo lavoro è stato messo a punto un solido protocollo per lo step di solfossidazione enantioselettiva della sintesi dell’esomeprazolo.
MASSI, Alessandro
BIGNOZZI, Carlo Alberto
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Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: http://hdl.handle.net/11392/2403389
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