Misurazione di marcatori solubili circolanti di danno endoteliale in soggetti ipomobili e stasi veno-linfatica agli arti inferiori sottoposti a un trattamento di compressione pneumatica intermittente

Background: Many patients affected by low motility develop progressively worsening lower limb edema, together with a chronic inflammatory process, affecting their general condition. This indirect condition is often underestimated and undertreated. No drugs counteracting microcirculatory transmural pressure are available, since this last one is strictly related to the hydrostatic gravitational load. The increased internal pressure gives indication to elastic stocking compression. Nevertheless, the easy of use is significantly reduced in patients with physical handicaps, even if assisted. Intermittent pneumatic compression (IPC) is another option, of which there is anecdotal evidence, but not a scientific one. Aims: To investigate effectiveness and safety of IPC in hypomobile patient affected by chronic lower limb phlebo-lymphedema (CPL), related to gravitational gradient, according to evidencebased medicine. Outcome measures are clinical and laboratoristic, looking for a translational correlation, aimed for the identification of potential mechanisms of actions of the IPC that are still unknown up to now. Methods: Fifty subjects were selected (36 females, 14 males, 58.4±9 yo) affected by hypomobility syndrome associated with two concomitant causes of motor disability, neurodegenerative spastic palsy without phlebo-lymphatic disease and deforming arthritis and/or limiting the joint mobility in patients with chronic venous and lymphatic insufficiency. Patients were randomized 1/1 for IPC treatment and control. Clinical outcome measures were: 1) skin-fascia thickness at 8 assessment points in both legs, by high resolution ultrasonography (USHR); 2) lower limb circumference in 6 assessment points bilaterally; 3) Range of motion (ROM) of tibio-tarsal joint during plantar flexion and dorsal flexion bilaterally; 4) water plethysmography for bilateral lower limbs; 5) SF-36 quality of life questionnaire in 8 specific scales Lab outcome measures were represented by the assessment of 29 circulating cytokines, belonging to a significant array related to endothelial cell inflammatory phenotype. Results: No drop out were reported, so making the investigation significant. 1) Clinical outcome measures: skin-fascia thickness and circumference significantly improved in IPC group compared to controls (p<0.0001 and p<0.001, for skin-fascia thickness and circumference respectively). A plethysmographic assessment wasn’t feasible in all patients because of elephantiasis affecting many patients. The loss in significance led to the missing detection of significant variation among the two groups concerning the leg volume. Nevertheless, a significant improvement was reported in IPC group volume, compared to their baseline (p<0.0001), differently from the control group, where a significant increase was reported during the follow up (p<0.0001). Even if a ROM improvement wasn’t expected, following the edema decrease, a significant improvement in ROM was detected in IPC group, compared to the baseline (p<0.0001). As for the quality of life, only the IPC group showed a significant improvement with regard to physical activity (p<0.05), general health (p<0.004), vitality (p<0.02) and mental health (p<0.01). 2) Concerning the lab outcome, a defect in the array analysis doesn’t allow the data release up to now. These data will be presented during the PhD thesis discussion. Conclusion: This randomized investigation demonstrated the IPC efficacy and the tolerability for the lower limb chronic edema in hypomobile patients, up to know lacking in effective treatments for this important vascular disability. In fact, this condition significantly impacts the quality of life, as demonstrated by the improvement of more than the half items in the treated group.

Introduzione: Molti pazienti affetti per cause diverse da sindrome da ipomobilità maturano edemi ingravescenti degli arti inferiori, ed in fondo una forma di infiammazione cronica dei tegumenti che va ad aggiungersi alla flogosi cronica e degenerazione che in genere contraddistingue il quadro clinico principale. Proprio poiché questa forma di disabilità si discosta da quadro principale, molto spesso c’è disattenzione ed oggettiva difficoltà di trattarlo. Non esistono infatti farmaci in grado di opporsi all’aumento della pressione transmurale a livello del microcircolo poiché essa è strettamente legata al carico idrostatico gravitazionale. L’incremento di pressione esterna indicherebbe l’uso di una calza elastica, essa è difficile da posizionare per individui disabili anche se assistiti. Una ulteriore possibilità terapeutica sarebbe la compressione pneumatica intermittente (CPI), di cui è nota in termini anedottici ma non scientifici una possibile efficacia. Scopo: Studiare secondo i criteri della medicina basata sull’evidenza l’efficacia e la tollerabilità della CPI negli individui ipomobili esposti al gradiente gravitazionale con conseguente edema flebo-linfatico cronico (EFLC) da stasi negli arti inferiori. Le misure di outcome utilizzate saranno cliniche e laboratoristiche, cercando in modo traslazionale di correlare le une con le altre in modo da identificare possibili meccanismi d’azione molecolari della CPI, in questo momento sconosciuti. Metodi: Sono stati selezionati 50 soggetti (36 donne e 14 uomini con un età media di 58.4±9 anni) con sindrome da ipomobilità per due concomitanti cause diffuse di disabilità motorie, rispettivamente una paresi spastica da malattia neurodegenerativa in assenza di patologie flebolinfatiche e artrosi deformanti e/o limitanti le escursioni articolari in pazienti con contemporanea insufficienza venosa e linfatica. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 al trattamento CPI o al braccio di controllo. Le misure di outcome clinico sono state: 1) spessore cute-fascia in 8 punti di repere di entrambi gli arti inferiori con ecografia ad altissima risoluzione (USHR); 2) circonferenza degli arti inferiori in 6 punti di repere bilateralmente; 3) range of motion (ROM) dell’articolazione tibio-tarsica in 2 rispettivamente nella flessione plantare e flessione dorsale bilateralmente; 4) pletismografia ad acqua negli arti inferiori bilateralmente; 5) questionario qualità della vita (QoL) SF-36 in 8 scale specifiche. Le misure di outcome laboratoristico sono consistite nella misurazione nel plasma di 29 citochine circolanti secondo un pannello di significatività nei confronti del fenotipo infiammatorio della cellula endoteliale Risultati: Lo studio è stato qualitativamente soddisfacente poiché non abbiamo avuto alcun paziente uscito dal trial per disinteresse o intolleranza al trattamento. 1) misure di outcome clinico: le misure di spessore cute-fascia e di circonferenza sono migliorate in misura altamente significativa nel gruppo pazienti CPI rispetto al braccio di controllo (p<0.0001 e p<0.001 rispettivamente per le misure di spessore cute-fascia e circonferenza). La misura pletismografica non ha potuto essere utilizzata in tutto il campione a causa della elefantiasi di molti soggetti che presentavano un volume della gamba più elevato di quello misurabile dallo strumento. La perdita di potenza non ha pertanto permesso di misurare differenze statisticamente significative nei due bracci circa il volume nelle due gambe, tuttavia è stato dimostrato un miglioramento significativo (p<0.0001) del volume degli arti nel gruppo CPI rispetto alla baseline che non si è verificato nel gruppo controllo, ove si verificato un significativo incremento nel corso del follow-up (p<0.0001). Infine, nonostante non fosse atteso un miglioramento della ROM articolare, in realtà la riduzione dell’edema ha migliorato significativamente l’ampiezza del movimento del piede nel gruppo CPI, confrontando i gradi di escursione alla baseline con quelli in uscita dello studio (p<0.0001). Per quello che riguarda la qualità della vita, solamente il gruppo CPI ha mostrato un miglioramento significativo per quanto attiene attività fisica (p<0.05), salute generale (p<0.004), vitalità (p<0.02) e salute mentale (p<0.01). 2) per quanto attiene le misure laboratoristiche un difetto dell’array di analisi ci impedisce in questo momento di darvi i risultati, che verranno presentati al momento della presentazione formale della tesi di dottorato. Conclusioni: Questo studio randomizzato dimostra l’efficacia e la tollerabilità della CPI nel trattamento degli edemi cronici degli arti inferiori nei soggetti ipomobili, attualmente orfani di trattamenti terapeutici efficaci di questa concomitante disabilità vascolare. Essa infatti incide significativamente nella qualità della vita come dimostrato dal miglioramento nel braccio trattato di ben la metà degli item QoL.