La degenerazione maculare legata all'età (age-related macular degeneration, AMD - anche identificata con l'acronimo ARMD1 [MIM 603075]) rappresenta la più frequente causa di cecità o ipovisione centrale nella popolazione anziana dei Paesi ad elevato tasso di sviluppo economico ovvero nelle aree, definite dalla World Health Organization, Amr-A (Amr, Region of the Americas), Eur-A (Eur, European Region) e Wpr-A (Wpr, Western Pacific Region). Nei pazienti affetti da AMD, le più gravi perdite della visione sono quelle secondarie allo sviluppo di una neovascolarizzazione coroideale (choroidal neovascularization, CNV) sotto l'area maculare centrale, ossia a livello subfoveale. Allo stato attuale, le iniezioni intravitreali ripetute di agenti contrastanti l'azione del fattore di crescita endoteliale vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF) rappresentano gli approcci terapeutici più efficaci e comunemente utilizzati nei confronti dell'AMD complicata da CNV subfoveale. Tuttavia, le complessità applicative e/o gli elevati costi di tali protocolli, come anche l'esistenza di un potenziale sinergismo tra farmaci anti-VEGF e altri metodi di cura, rendono i trattamenti combinati le strategie più promettenti per gestione terapeutica dei pazienti affetti da AMD neovascolare. In particolare, l'associazione di agenti anti-angiogenici con la terapia fotodinamica con verteporfina (photodynamic therapy with verteporfin, PDT-V) e/o con la somministrazione intravitreale di farmaci steroidei appaiono essere le combinazioni caratterizzate dal migliore rationale terapeutico a causa della loro complementarietà nei meccanismi d'azione. Allo scopo di poter ottimizzare e personalizzare i protocolli interventivi nei confronti delle CNV subfoveali, è stata recentemente verificata la presenza di correlazioni tra alcuni fattori genetici e l'efficacia di diverse terapie anti-CNV. Nei carriers di alcuni comuni polimorfismi genici (single nucleotide polymorphism, SNP), questi studi hanno documentato differenti responsività delle lesioni neovascolari nei confronti sia dei farmaci anti-VEGF sia della PDT-V. Il presente Progetto di Ricerca riguarda un trial clinico interventivo prospettico e multicentrico che si propone di accertare se, nei pazienti di razza Caucasica affetti da CNV subfoveale secondaria a AMD, i benefici clinici e/o socio-sanitari ottenibili mediante due diverse strategie terapeutiche combinate siano condizionati dalla presenza di specifici SNP. Infatti, un primo braccio di studio verificherà il ruolo del polimorfismo 185 G>T del gene del fattore XIII-A della coagulazione (FXIIIA-V34L) nel determinismo dell'efficacia di iniezioni intravitreali di anti-VEGF combinate con effettuazioni di PDT-V rispetto agli stessi anti-VEGF intravitreali combinati con trattamenti fotodinamici simulati; mentre un secondo braccio di studio esaminerà l'influenza del polimorfismo genico 1277 T>C del fattore H del complemento (CFH-Y402H) sull'utilità terapeutica delle iniezioni intravitreali di anti-VEGF associate a somministrazioni intravitreali di un farmaco steroideo rispetto alle effettuazioni delle medesime iniezioni di anti-VEGF associate a procedure iniettive simulate. Allo scopo di verificare le suddette ipotesi di lavoro, è necessario includere nello studio un numero molto elevato di pazienti, considerando l'esigenza di comparazioni adeguate tra pazienti che dovranno essere possibilmente stratificati per età, acuità visiva iniziale, dimensione iniziale della CNV, tipologia classica/occulta della CNV, presenza dei medesimi genotipi wild o mutati oppure, perlomeno, di uno stesso allele mutato per gli SNPs XIIIA-V34L e CFH-Y402H. Per tali motivi, tutte le Unità di Ricerca coinvolte nel Progetto dovranno lavorare in modo standardizzato e coordinato, comunicando quotidianamente tra loro per ottimizzare il reclutamento e l'assegnazione dei pazienti ai due bracci dello studio e/o inviando il sangue dei pazienti reclutati a un laboratorio centralizzato per la genotipizzazione del DNA. Queste attività saranno verosimilmente facilitate dalla vicinanza geografica di tutte le Unità di Ricerca coinvolte nel Progetto, dalla sostanziale omogeneità etnica dei pazienti e dalla simile provenienza territoriale delle popolazioni di studio. Nel caso che i risultati della ricerca evidenziassero la presenza di significative correlazioni farmaco-genetiche tra i comuni polimorfismi FXIIIA-V34L o CFH-Y402H e diversi livelli di efficacia dei rispettivi trattamenti combinati (anti-VEGF plus PDT-V o anti-VEGF plus steroide), si aprirebbero innovativi scenari investigativi in grado di giungere ad un effettivo miglioramento del rapporto costo/beneficio riguardante la gestione terapeutica dell'AMD neovascolare.
Fattori farmaco-genetici per la valutazione d'efficacia di trattamenti combinati in pazienti affetti da neovascolarizzazione coroideale secondaria a degenerazione maculare legata all'età
SEBASTIANI, Adolfo
2011
Abstract
La degenerazione maculare legata all'età (age-related macular degeneration, AMD - anche identificata con l'acronimo ARMD1 [MIM 603075]) rappresenta la più frequente causa di cecità o ipovisione centrale nella popolazione anziana dei Paesi ad elevato tasso di sviluppo economico ovvero nelle aree, definite dalla World Health Organization, Amr-A (Amr, Region of the Americas), Eur-A (Eur, European Region) e Wpr-A (Wpr, Western Pacific Region). Nei pazienti affetti da AMD, le più gravi perdite della visione sono quelle secondarie allo sviluppo di una neovascolarizzazione coroideale (choroidal neovascularization, CNV) sotto l'area maculare centrale, ossia a livello subfoveale. Allo stato attuale, le iniezioni intravitreali ripetute di agenti contrastanti l'azione del fattore di crescita endoteliale vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF) rappresentano gli approcci terapeutici più efficaci e comunemente utilizzati nei confronti dell'AMD complicata da CNV subfoveale. Tuttavia, le complessità applicative e/o gli elevati costi di tali protocolli, come anche l'esistenza di un potenziale sinergismo tra farmaci anti-VEGF e altri metodi di cura, rendono i trattamenti combinati le strategie più promettenti per gestione terapeutica dei pazienti affetti da AMD neovascolare. In particolare, l'associazione di agenti anti-angiogenici con la terapia fotodinamica con verteporfina (photodynamic therapy with verteporfin, PDT-V) e/o con la somministrazione intravitreale di farmaci steroidei appaiono essere le combinazioni caratterizzate dal migliore rationale terapeutico a causa della loro complementarietà nei meccanismi d'azione. Allo scopo di poter ottimizzare e personalizzare i protocolli interventivi nei confronti delle CNV subfoveali, è stata recentemente verificata la presenza di correlazioni tra alcuni fattori genetici e l'efficacia di diverse terapie anti-CNV. Nei carriers di alcuni comuni polimorfismi genici (single nucleotide polymorphism, SNP), questi studi hanno documentato differenti responsività delle lesioni neovascolari nei confronti sia dei farmaci anti-VEGF sia della PDT-V. Il presente Progetto di Ricerca riguarda un trial clinico interventivo prospettico e multicentrico che si propone di accertare se, nei pazienti di razza Caucasica affetti da CNV subfoveale secondaria a AMD, i benefici clinici e/o socio-sanitari ottenibili mediante due diverse strategie terapeutiche combinate siano condizionati dalla presenza di specifici SNP. Infatti, un primo braccio di studio verificherà il ruolo del polimorfismo 185 G>T del gene del fattore XIII-A della coagulazione (FXIIIA-V34L) nel determinismo dell'efficacia di iniezioni intravitreali di anti-VEGF combinate con effettuazioni di PDT-V rispetto agli stessi anti-VEGF intravitreali combinati con trattamenti fotodinamici simulati; mentre un secondo braccio di studio esaminerà l'influenza del polimorfismo genico 1277 T>C del fattore H del complemento (CFH-Y402H) sull'utilità terapeutica delle iniezioni intravitreali di anti-VEGF associate a somministrazioni intravitreali di un farmaco steroideo rispetto alle effettuazioni delle medesime iniezioni di anti-VEGF associate a procedure iniettive simulate. Allo scopo di verificare le suddette ipotesi di lavoro, è necessario includere nello studio un numero molto elevato di pazienti, considerando l'esigenza di comparazioni adeguate tra pazienti che dovranno essere possibilmente stratificati per età, acuità visiva iniziale, dimensione iniziale della CNV, tipologia classica/occulta della CNV, presenza dei medesimi genotipi wild o mutati oppure, perlomeno, di uno stesso allele mutato per gli SNPs XIIIA-V34L e CFH-Y402H. Per tali motivi, tutte le Unità di Ricerca coinvolte nel Progetto dovranno lavorare in modo standardizzato e coordinato, comunicando quotidianamente tra loro per ottimizzare il reclutamento e l'assegnazione dei pazienti ai due bracci dello studio e/o inviando il sangue dei pazienti reclutati a un laboratorio centralizzato per la genotipizzazione del DNA. Queste attività saranno verosimilmente facilitate dalla vicinanza geografica di tutte le Unità di Ricerca coinvolte nel Progetto, dalla sostanziale omogeneità etnica dei pazienti e dalla simile provenienza territoriale delle popolazioni di studio. Nel caso che i risultati della ricerca evidenziassero la presenza di significative correlazioni farmaco-genetiche tra i comuni polimorfismi FXIIIA-V34L o CFH-Y402H e diversi livelli di efficacia dei rispettivi trattamenti combinati (anti-VEGF plus PDT-V o anti-VEGF plus steroide), si aprirebbero innovativi scenari investigativi in grado di giungere ad un effettivo miglioramento del rapporto costo/beneficio riguardante la gestione terapeutica dell'AMD neovascolare.I documenti in SFERA sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
