La protein kinasi C (PKC) è un enzima a localizzazione sia citosolica che di membrana, largamente distribuita nei diversi tessuti. I singoli isozimi sono stati implicati in numerose risposte cellulari fisiologiche e patologiche ed il loro stato di fosforilazione è un determinante critico per l’attività enzimatica. Nel nostro laboratorio é stata recentemente identificata e caratterizzata la proteina nuova PKI55 che agisce come modulatore della PKC attivata ed è in grado di formare immuno-complessi sia con PKC alfa sia con PKC delta. I nostri dati (Selvatici et al., J Mol Evol, 2003), suggeriscono che l’attivazione della PKC promuove sintesi di PKI55 stabilendo un “feedback loop” di inibizione. L’effetto della PKI55 sulla PKC sembra essere progressivo, così che la normale attivazione della PKC da cofattori non sembra alterata e avviene la regolare fosforilazione dei substrati che avviano la cascata di eventi trasduzionali del segnale. Evidenze sperimentali indicano che, quando l’attivazione della PKC da cofattori reverte in tempi fisiologici (molto brevi), il complesso PKC-PKI55 prodotto è molto scarso; viceversa, quando l’attivazione viene prolungata, il complesso PKC-PKI55 è molto abbondante e offre evidenza diretta dell’inibizione e degradazione degli isozimi PKC over-espressi. Funzione principale della PKI55, la cui produzione cresce con il perdurare dell’attivazione fino a raggiungere una concentrazione critica, è quella di complessare e inattivare la PKC “over-attivata” impedendone l’espressione patologica. La deregolata espressione della PKC è stata implicata in numerosi stati patologici quali: malattie neurodegenerative (Y. Akita, J. Biochem. 2002), difetti legati all’anormale sviluppo del tubo neurale (Reddy CS Hum Exp Toxicol. 2005), malattie cardiovascolari (Murphy et al. Cardiol Rev. 2005) e cancro (Carter and Kane Curr Med Chem 2004). Per questo l’uso di inibitori per la regolazione selettiva degli isozimi PKC è oggetto di numerosi studi.
Genetica molecolare dell’inattivazione della via PKC-dipendente da parte della proteina PKI55 e peptidi sintetici da essa derivati nella trasduzione del segnale in condizioni normali e patologiche
SELVATICI, Rita
2006
Abstract
La protein kinasi C (PKC) è un enzima a localizzazione sia citosolica che di membrana, largamente distribuita nei diversi tessuti. I singoli isozimi sono stati implicati in numerose risposte cellulari fisiologiche e patologiche ed il loro stato di fosforilazione è un determinante critico per l’attività enzimatica. Nel nostro laboratorio é stata recentemente identificata e caratterizzata la proteina nuova PKI55 che agisce come modulatore della PKC attivata ed è in grado di formare immuno-complessi sia con PKC alfa sia con PKC delta. I nostri dati (Selvatici et al., J Mol Evol, 2003), suggeriscono che l’attivazione della PKC promuove sintesi di PKI55 stabilendo un “feedback loop” di inibizione. L’effetto della PKI55 sulla PKC sembra essere progressivo, così che la normale attivazione della PKC da cofattori non sembra alterata e avviene la regolare fosforilazione dei substrati che avviano la cascata di eventi trasduzionali del segnale. Evidenze sperimentali indicano che, quando l’attivazione della PKC da cofattori reverte in tempi fisiologici (molto brevi), il complesso PKC-PKI55 prodotto è molto scarso; viceversa, quando l’attivazione viene prolungata, il complesso PKC-PKI55 è molto abbondante e offre evidenza diretta dell’inibizione e degradazione degli isozimi PKC over-espressi. Funzione principale della PKI55, la cui produzione cresce con il perdurare dell’attivazione fino a raggiungere una concentrazione critica, è quella di complessare e inattivare la PKC “over-attivata” impedendone l’espressione patologica. La deregolata espressione della PKC è stata implicata in numerosi stati patologici quali: malattie neurodegenerative (Y. Akita, J. Biochem. 2002), difetti legati all’anormale sviluppo del tubo neurale (Reddy CS Hum Exp Toxicol. 2005), malattie cardiovascolari (Murphy et al. Cardiol Rev. 2005) e cancro (Carter and Kane Curr Med Chem 2004). Per questo l’uso di inibitori per la regolazione selettiva degli isozimi PKC è oggetto di numerosi studi.I documenti in SFERA sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
