Il progetto che si avvale di un’ampia serie di pazienti con distrofinopatia (piu di 150) si propone di: 1) valutare la capacità di legame fra diversi tipi di nanoparticelle e molecole antisenso a RNA 2) modulare il processo di splicing mediante nanoparticelle e RNA antisenso in cellule stabilizzate da tessuti di pazienti (cellule muscolari o della cute indotte a differenziare in senso miogenico) 3) modulare il processo di splicing mediante nanoparticelle e RNA antisenso in modelli animali (topo mdx e hamster). Tale approccio verrà utilizzato sia per indurre “exon skipping” in mutazioni frequenti come delezioni di vari esoni che per indurre lo “skipping” esonico di esoni contenenti mutazioni rare o private causa di fenotipo clinico severo, che possano essere indotte ad un comportamento di splicing più favorevole ed associato ad un fenotipo cellulare più lieve. Sottolineiamo come le nanoparticellle polimeriche da noi proposte abbiamo già mostrato assenza di tossicità e siano quindi appropriate ad un eventuale uso terapeutico per via sistemica anche nell’uomo. I risultati attesi riguardano la validazione della nostra ipotesi lavorativa, che mira ad ottenere complessi con AONs e nanoparticelle in gradi di raggiungere il cuore oltre che il muscolo scheletrico. Saremo inoltre in grado di valutare l’efficienza con cui le nostre molecole indurranno il fenomeno dello skipping esonico e il conseguente ripristino della proteina nelle cellule e animali trattati. La modulazione di mutazioni con oligonucleotidi antisenso rappresenta un approccio molto promettente per possibili applicazioni terapeutiche. La valutazione della possibilità di modulare il maggior numero possibile di mutazioni distrofina e la ricerca di molecole in grado di migliorare il rilascio delle molecole antisenso rappresenta il prerequisito per impostare eventuali trial terapeutici.

Modulazione di mutazioni del gene distrofina in vitro e in vivo mediante oligonucleotidi antisenso allo scopo di indurre exon skipping e ripristino della sintesi della proteina. (FAR 2007)

FERLINI, Alessandra
2007

Abstract

Il progetto che si avvale di un’ampia serie di pazienti con distrofinopatia (piu di 150) si propone di: 1) valutare la capacità di legame fra diversi tipi di nanoparticelle e molecole antisenso a RNA 2) modulare il processo di splicing mediante nanoparticelle e RNA antisenso in cellule stabilizzate da tessuti di pazienti (cellule muscolari o della cute indotte a differenziare in senso miogenico) 3) modulare il processo di splicing mediante nanoparticelle e RNA antisenso in modelli animali (topo mdx e hamster). Tale approccio verrà utilizzato sia per indurre “exon skipping” in mutazioni frequenti come delezioni di vari esoni che per indurre lo “skipping” esonico di esoni contenenti mutazioni rare o private causa di fenotipo clinico severo, che possano essere indotte ad un comportamento di splicing più favorevole ed associato ad un fenotipo cellulare più lieve. Sottolineiamo come le nanoparticellle polimeriche da noi proposte abbiamo già mostrato assenza di tossicità e siano quindi appropriate ad un eventuale uso terapeutico per via sistemica anche nell’uomo. I risultati attesi riguardano la validazione della nostra ipotesi lavorativa, che mira ad ottenere complessi con AONs e nanoparticelle in gradi di raggiungere il cuore oltre che il muscolo scheletrico. Saremo inoltre in grado di valutare l’efficienza con cui le nostre molecole indurranno il fenomeno dello skipping esonico e il conseguente ripristino della proteina nelle cellule e animali trattati. La modulazione di mutazioni con oligonucleotidi antisenso rappresenta un approccio molto promettente per possibili applicazioni terapeutiche. La valutazione della possibilità di modulare il maggior numero possibile di mutazioni distrofina e la ricerca di molecole in grado di migliorare il rilascio delle molecole antisenso rappresenta il prerequisito per impostare eventuali trial terapeutici.
2007
Ferlini, Alessandra
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