Mutazioni in IRF6 causano la sindrome di Van del Woude, una forma AD di schisi orofacciali miste accompagnate spesso da fossette nel labbro inferiore, e studi di associazione indicano che IRF6 è coinvolto anche nelle forme non-sindromiche. Malgrado l’associazione tra labio-palatoschisi (LPS) e IRF6 sia ben documentata, l’identificazione di varianti comuni di IRF6 con valore patogenetico per LPS è rimasta finora elusiva. Studiando 17 specie di vertebrati una regione di 140 kb corrispondente ad un blocco di linkage-disequilibrio comprendente il gene IRF6 abbiamo identificato 41 sequenze conservate. Queste sono state ri-sequenziate in 184 casi di LPS, conducendo all’identificazione di 18 varianti genetiche, un terzo delle quali mi descritte precedentemente. Lo studio caso-controllo in una casistica dell’Iowa ha evidenziato che una di esse, rs642961G>A, presenta l’allele A significativamente associato a LPS. Tale SNP è localizzato in un enhancer del gene, e lo studio mediante EMSA e ChIP ha dimostrato che l’allele A risulta abolire il sito di legame per il fattore nucleare AP-2α, un fattore coinvolto nello sviluppo del labbro e del palato. Genotipizzando 885 triadi Europee composte da genitori e figli affetti, abbiamo stabilito che l’allele A di rs642961 causa soprattutto un incremento di rischio per labioschisi (RR=1.99, p>0.001), e ne conferisce il 15% del rischio attribuibile (Rahimov et al. Nat. Genet. 2008).