Mutazioni in IRF6 causano la sindrome di Van del Woude, una forma AD di schisi orofacciali miste accompagnate spesso da fossette nel labbro inferiore, e studi di associazione indicano che IRF6 è coinvolto anche nelle forme non-sindromiche. Malgrado l’associazione tra labio-palatoschisi (LPS) e IRF6 sia ben documentata, l’identificazione di varianti comuni di IRF6 con valore patogenetico per LPS è rimasta finora elusiva. Studiando 17 specie di vertebrati una regione di 140 kb corrispondente ad un blocco di linkage-disequilibrio comprendente il gene IRF6 abbiamo identificato 41 sequenze conservate. Queste sono state ri-sequenziate in 184 casi di LPS, conducendo all’identificazione di 18 varianti genetiche, un terzo delle quali mi descritte precedentemente. Lo studio caso-controllo in una casistica dell’Iowa ha evidenziato che una di esse, rs642961G>A, presenta l’allele A significativamente associato a LPS. Tale SNP è localizzato in un enhancer del gene, e lo studio mediante EMSA e ChIP ha dimostrato che l’allele A risulta abolire il sito di legame per il fattore nucleare AP-2α, un fattore coinvolto nello sviluppo del labbro e del palato. Genotipizzando 885 triadi Europee composte da genitori e figli affetti, abbiamo stabilito che l’allele A di rs642961 causa soprattutto un incremento di rischio per labioschisi (RR=1.99, p>0.001), e ne conferisce il 15% del rischio attribuibile (Rahimov et al. Nat. Genet. 2008).

Identificata in un enhancer di IRF6 la principale variante comune che causa le Labioschisi non sindromiche

RUBINI, Michele
2008

Abstract

Mutazioni in IRF6 causano la sindrome di Van del Woude, una forma AD di schisi orofacciali miste accompagnate spesso da fossette nel labbro inferiore, e studi di associazione indicano che IRF6 è coinvolto anche nelle forme non-sindromiche. Malgrado l’associazione tra labio-palatoschisi (LPS) e IRF6 sia ben documentata, l’identificazione di varianti comuni di IRF6 con valore patogenetico per LPS è rimasta finora elusiva. Studiando 17 specie di vertebrati una regione di 140 kb corrispondente ad un blocco di linkage-disequilibrio comprendente il gene IRF6 abbiamo identificato 41 sequenze conservate. Queste sono state ri-sequenziate in 184 casi di LPS, conducendo all’identificazione di 18 varianti genetiche, un terzo delle quali mi descritte precedentemente. Lo studio caso-controllo in una casistica dell’Iowa ha evidenziato che una di esse, rs642961G>A, presenta l’allele A significativamente associato a LPS. Tale SNP è localizzato in un enhancer del gene, e lo studio mediante EMSA e ChIP ha dimostrato che l’allele A risulta abolire il sito di legame per il fattore nucleare AP-2α, un fattore coinvolto nello sviluppo del labbro e del palato. Genotipizzando 885 triadi Europee composte da genitori e figli affetti, abbiamo stabilito che l’allele A di rs642961 causa soprattutto un incremento di rischio per labioschisi (RR=1.99, p>0.001), e ne conferisce il 15% del rischio attribuibile (Rahimov et al. Nat. Genet. 2008).
Genetica; Labiopalatoschisi; IRF6; SNP
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