La prognosi post infarto del miocardio (IM) è associata a numerosi fattori tra i quali la modalità di guarigione della lesione cardiaca e la sua estensione, avendo effetti sul remodeling del ventricolo sinistro, sono recentemente oggetto di profondo studio [Cardiovasc Res, 2005;66:22; Eur Heart J, 2008;29:445]. Infiammazione, transglutaminasi (FXIII), metalloproteasi e relativi attivatori (MMP9, Tryptase) hanno un forte impatto sulla guarigione della lesione cardiaca e sul remodeling [Cardiovasc Res, 2009; 81:474; Cardiovasc Res, 2009; 81:482; Int J Cardiol, 2005; 104:138 ]. Bassi livelli circolanti di FXIII sono associati a significativa diminuzione della sopravvivenza dopo IM indotto sperimentalmente in modello animale [Circulation, 2006;113:1196]. Questo studio dimostra che un’anomala guarigione della lesione cardiaca ed eccessivi livelli di MMPs sono responsabili della prognosi negativa in topi con deficit di FXIII. Inoltre, elevati livelli di MMP9 e Tryptase di origine mastocitaria entro le prime 24-48 ore post IM sono responsabili di un’eccessiva degradazione della matrice extracellulare (ECM). Questo, in condizioni di deficit di FXIII, inficia la guarigione della lesione causando un anomalo remodeling del cuore responsabile di un ridotto recupero delle funzionalità contrattili del muscolo cardiaco causando heart failure [J Mol Cell Cardiol, 2006;41:921; Life Sci, 2004;74:1561]. In linea con questi dati, studi del nostro gruppo evidenziano il ruolo del FXIII nel contrastare gli effetti deleteri delle MMPs, nell’aumentare la sopravvivenza in pazienti post-IM e nel ridurre i casi di heart failure [Vasc Endovasc Surg, 2004; 38:431; Am J Hematol, 2001;67:183; Mol Med, 2007; 13:112]. L’azione del FXIII si esplica in tutti quei meccanismi responsabili della riparazione tessutale attraverso importanti processi quali angiogenesi, sintesi di fibrina/collagene e proliferazione cellulare riconoscendo al FXIII il ruolo di ‘The cement of the heart after myocardial infarction’ [Eur Heart J, 2008;29:427]. Inoltre particolari varianti geniche del FXIII (L34/L564) sono associate ad aumentata sopravvivenza post-IM [Am J Hematol, 2001;67:183; Mol Med, 2007; 13:112]. Infine, la fisiologica riduzione in circolo di FXIII post-IM spiegherebbe in parte la migliore prognosi osservata in pazienti con varianti geniche associate ad aumentata attività descritta dal nostro gruppo [Mol Med, 2007; 13:112]. In relazione ai dati sopra descritti il presente studio è mirato al monitoraggio dei livelli circolanti di FXIII e di particolari proteasi in circa 250 pazienti nelle prime 5gg post-IM in associazione a selezionate varianti geniche del FXIII. I livelli saranno confrontati con il decorso clinico del paziente con un follow-up a 30 gg e ad un anno. Ipotizziamo che i pazienti con varianti geniche associate a bassi livelli/attività risulteranno sfavoriti nel recupero della funzionalità miocardica post-infarto con effetti negativi sulla survival valutata come major adverse cardiac events (MACE). Inoltre potremmo identificare un livello soglia di FXIII e proteasi con effetti significativi sul decorso clinico. Questo studio potrebbe identificare nuovi marcatori prognostici per infarto da affiancare alle routinarie valutazioni dei markers di danno ischemico ed aprirebbe la strada all’impiego di terapie sostitutive con FXIII mirate ad un ottimale remodeling e recupero delle funzionalità cardiache.
Livelli di FXIII nell'infarto del miocardio: un nuovo marker prognostico e studi di farmacogenetica. (FAR 2009)
GEMMATI, Donato
2009
Abstract
La prognosi post infarto del miocardio (IM) è associata a numerosi fattori tra i quali la modalità di guarigione della lesione cardiaca e la sua estensione, avendo effetti sul remodeling del ventricolo sinistro, sono recentemente oggetto di profondo studio [Cardiovasc Res, 2005;66:22; Eur Heart J, 2008;29:445]. Infiammazione, transglutaminasi (FXIII), metalloproteasi e relativi attivatori (MMP9, Tryptase) hanno un forte impatto sulla guarigione della lesione cardiaca e sul remodeling [Cardiovasc Res, 2009; 81:474; Cardiovasc Res, 2009; 81:482; Int J Cardiol, 2005; 104:138 ]. Bassi livelli circolanti di FXIII sono associati a significativa diminuzione della sopravvivenza dopo IM indotto sperimentalmente in modello animale [Circulation, 2006;113:1196]. Questo studio dimostra che un’anomala guarigione della lesione cardiaca ed eccessivi livelli di MMPs sono responsabili della prognosi negativa in topi con deficit di FXIII. Inoltre, elevati livelli di MMP9 e Tryptase di origine mastocitaria entro le prime 24-48 ore post IM sono responsabili di un’eccessiva degradazione della matrice extracellulare (ECM). Questo, in condizioni di deficit di FXIII, inficia la guarigione della lesione causando un anomalo remodeling del cuore responsabile di un ridotto recupero delle funzionalità contrattili del muscolo cardiaco causando heart failure [J Mol Cell Cardiol, 2006;41:921; Life Sci, 2004;74:1561]. In linea con questi dati, studi del nostro gruppo evidenziano il ruolo del FXIII nel contrastare gli effetti deleteri delle MMPs, nell’aumentare la sopravvivenza in pazienti post-IM e nel ridurre i casi di heart failure [Vasc Endovasc Surg, 2004; 38:431; Am J Hematol, 2001;67:183; Mol Med, 2007; 13:112]. L’azione del FXIII si esplica in tutti quei meccanismi responsabili della riparazione tessutale attraverso importanti processi quali angiogenesi, sintesi di fibrina/collagene e proliferazione cellulare riconoscendo al FXIII il ruolo di ‘The cement of the heart after myocardial infarction’ [Eur Heart J, 2008;29:427]. Inoltre particolari varianti geniche del FXIII (L34/L564) sono associate ad aumentata sopravvivenza post-IM [Am J Hematol, 2001;67:183; Mol Med, 2007; 13:112]. Infine, la fisiologica riduzione in circolo di FXIII post-IM spiegherebbe in parte la migliore prognosi osservata in pazienti con varianti geniche associate ad aumentata attività descritta dal nostro gruppo [Mol Med, 2007; 13:112]. In relazione ai dati sopra descritti il presente studio è mirato al monitoraggio dei livelli circolanti di FXIII e di particolari proteasi in circa 250 pazienti nelle prime 5gg post-IM in associazione a selezionate varianti geniche del FXIII. I livelli saranno confrontati con il decorso clinico del paziente con un follow-up a 30 gg e ad un anno. Ipotizziamo che i pazienti con varianti geniche associate a bassi livelli/attività risulteranno sfavoriti nel recupero della funzionalità miocardica post-infarto con effetti negativi sulla survival valutata come major adverse cardiac events (MACE). Inoltre potremmo identificare un livello soglia di FXIII e proteasi con effetti significativi sul decorso clinico. Questo studio potrebbe identificare nuovi marcatori prognostici per infarto da affiancare alle routinarie valutazioni dei markers di danno ischemico ed aprirebbe la strada all’impiego di terapie sostitutive con FXIII mirate ad un ottimale remodeling e recupero delle funzionalità cardiache.I documenti in SFERA sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
